Granzyme

Granzyme sind Serinproteasen, die von zytoplasmatischen Granula in zytotoxischen T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK) freigesetzt werden. Sie leiten den programmierten Zelltod (Apoptose) in der Zielzelle ein und eliminieren so Zellen, die krebsartig geworden sind oder mit Viren oder Bakterien infiziert sind. Granzyme töten auch Bakterien ab und hemmen die Virusreplikation. In NK-Zellen und T-Zellen sind die Granzyme zusammen mit Perforin in zytotoxischen Granula verpackt. Granzyme können auch im rauen endoplasmatischen Retikulum, im Golgi-Komplex und im transgolgischen Retikulum nachgewiesen werden. Der Inhalt der zytotoxischen Granula dient dazu, den Eintritt der Granzyme in das Zytosol der Zielzelle zu ermöglichen. Die Granula werden in eine mit einer Zielzelle gebildete Immunsynapse freigesetzt, wo Perforin den Transport der Granzyme in die Endosomen der Zielzelle und schließlich in das Zytosol der Zielzelle vermittelt. Granzyme gehören zur Familie der Serinesterasen. Sie sind eng mit anderen Serinproteasen des Immunsystems verwandt, die von Zellen des angeborenen Immunsystems exprimiert werden, wie z. B. neutrophile Elastase und Cathepsin G.

Granzym B aktiviert die Apoptose, indem es Caspasen (insbesondere Caspase-3) aktiviert, die viele Substrate spalten, darunter auch die Caspase-aktivierte DNase, um den Zelltod auszulösen. Granzym B spaltet auch das Protein Bid, das die Proteine Bax und Bak rekrutiert, um die Membranpermeabilität der Mitochondrien zu verändern, was die Freisetzung von Cytochrom c (eines der Teile, die zur Aktivierung von Caspase-9 über das Apoptosom benötigt werden), Smac/Diablo und Omi/HtrA2 (die die Inhibitor-of-Apoptosis-Proteine (IAPs) unterdrücken) und anderen Proteinen bewirkt. Granzym B spaltet auch viele der für die Apoptose verantwortlichen Proteine, wenn keine Caspase-Aktivität vorliegt. Die anderen Granzyme aktivieren den Zelltod durch Caspase-abhängige und Caspase-unabhängige Mechanismen.

Neben der Abtötung ihrer Zielzellen können Granzyme auch intrazelluläre Krankheitserreger angreifen und abtöten. Die Granzyme A und B induzieren tödliche oxidative Schäden in Bakterien, indem sie Komponenten der Elektronentransportkette spalten, während Granzym B virale Proteine spaltet, um die virale Aktivierung und Replikation zu hemmen. Die Granzyme binden direkt an die Nukleinsäuren DNA und RNA, was ihre Spaltung von nukleinsäurebindenden Proteinen verstärkt.

In jüngster Zeit wurde gezeigt, dass Granzyme neben T-Lymphozyten auch in anderen Arten von Immunzellen wie dendritischen Zellen, B-Zellen und Mastzellen exprimiert werden. Darüber hinaus können Granzyme auch in Nicht-Immunzellen wie Keratinozyten, Pneumozyten und Chondrozyten exprimiert werden. Da viele dieser Zelltypen entweder kein Perforin exprimieren oder keine immunologischen Synapsen bilden, wird Granzym B extrazellulär freigesetzt. Extrazelluläres Granzym B kann sich bei Krankheiten, die mit dysregulierten oder chronischen Entzündungen einhergehen, im Extrazellulärraum ansammeln, was zum Abbau von extrazellulären Matrixproteinen und zu einer Beeinträchtigung der Gewebeheilung und -umstrukturierung führt. Extrazelluläres Granzym B wird mit der Pathogenese von Atherosklerose, Aneurysmen, Gefäßleckagen, chronischer Wundheilung und Hautalterung in Verbindung gebracht.