COMPASS

Kliininen kysymys

Potilailla, joilla on vakiintunut vakaa ateroskleroottinen sairaus, onko rivaroksabaani yhdessä aspiriinin kanssa tehokkaampi kuin pelkkä aspiriini vähentämään sydän- ja verisuonitautien aiheuttamaa kuolemaa, aivohalvausta tai ei-kuolemaan johtanutta sydäninfarktia?

Lopputulos

Potilailla, joilla on vakiintunut vakaa ateroskleroottinen tauti, rivaroksabaani plus aspiriini vähensi sydän- ja verisuonitautikuoleman, aivohalvauksen tai ei-kuolemaan johtaneen aivoinfarktin absoluuttista riskiä vaatimattomasti 1,3 %, ja suuntaus oli kohti parantunutta kuolleisuutta. Tämä hyöty kompensoitui suurten verenvuotojen absoluuttisen riskin 1,2 prosentin lisäyksellä.

Pääkohdat

Tehokkaista sekundaaripreventiostrategioista huolimatta potilailla, joilla on vakiintunut vakaa ateroskleroottinen sairaus, toistuvien tapahtumien riski on edelleen 5-10 % vuodessa. Aiemmat tutkimukset, joissa on tutkittu, onko varfariinilla annettavaa terapeuttista antikoagulaatiota tavanomaisen matala-annoksisen aspiriinin lisäksi, ovat suurelta osin osoittaneet, että tapahtumamäärät ovat parantuneet vaatimattomasti, mutta verenvuotoriski (kallonsisäiset verenvuodot mukaan luettuina) on lisääntynyt huomattavasti. On epäselvää, voivatko uudemmat suoravaikutteiset oraaliset antikoagulantit (esim. rivaroksabaani), joilla on samanlainen antitromboottinen teho kuin varfariinilla mutta pienempi verenvuotoriski, tarjota turvallisemman keinon tehokkaampaan tromboosisuojaukseen. Lisäksi ATLAS ACS-2, TIMI 51 -tutkimus osoitti, että potilailla, joilla oli äskettäinen akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä, matala-annoksinen rivaroksabaani, joka annettiin taustahoidon lisäksi kaksoistrombosyyttihoidolla, vähensi uusiutuvien tromboosien määrää ilman, että verenvuotojen määrä kasvoi. ATLAS-tutkimusta on kuitenkin kritisoitu puuttuvien tietojen vuoksi, mikä aiheuttaa epävarmuutta sen tuloksista. Satunnaistettu tutkimus rivaroksabaanista aspiriinin lisäksi potilailla, joilla on vakaa ateroskleroottinen tauti, oli tarpeen.

Vuonna 2017 tehdyssä Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies (COMPASS) -tutkimuksessa satunnaistettiin 27 395 potilasta kolmeen hoitoon: a) rivaroksabaani 2.5 mg kahdesti vuorokaudessa aspiriinin kanssa, b) rivaroksabaani 5 mg kahdesti vuorokaudessa yksinään ja c) aspiriini yksinään, ja arvioitiin ensisijaisena päätetapahtumana sydän- ja verisuonitautikuolema, aivohalvaus tai ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti. Huomattakoon, että 2320 potilasta suljettiin pois sisäänajovaiheen aikana, joten analyyttinen populaatio oli todennäköisesti hyvin valikoitunut. Keskimääräisessä 23 kuukauden seurannassa (sen jälkeen, kun tutkimus oli ennenaikaisesti lopetettu väliaikaisen tehokynnyksen saavuttamisen vuoksi) rivaroksabaani ja aspiriini pienensivät ensisijaisen päätetapahtuman absoluuttista riskiä 1,3 prosenttia verrattuna pelkkään aspiriiniin. Suhteellinen riskin pieneneminen ensisijaisessa lopputuloksessa oli 24 %. Tämä johtui pitkälti symmetrisestä vähenemisestä ensisijaisen päätetapahtuman jokaisessa osatekijässä, vaikka yksikään yksittäisistä osatekijöiden eroista ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä moninkertaisten vertailujen korjaamisen jälkeen (vaikka absoluuttinen kokonaiskuolleisuus väheni 0,7 prosenttia, mikä oli marginaalisesti merkitsevää). Huomionarvoista on, että eräässä erillisessä julkaisussa dokumentoitiin suurten sydän- ja raajatapahtumien väheneminen aikuisilla, joilla oli vakaa PAD tai kaulavaltimotauti.

Rivaroksabaanin ja aspiriinin yhdistelmään liittyi myös suurten verenvuotojen absoluuttinen lisääntyminen 1,2 % verrattuna pelkkään aspiriiniin, vaikka kallonsisäisen verenvuodon määrä oli samanlainen. Suurin osa verenvuotopaikoista oli ruoansulatuskanavan verenvuotoja. Huomattakoon, että COMPASS-ohjelmassa käytetty modifioitu ISTH-verenvuodon määritelmä oli laajempi; kaikki verenvuodot, jotka johtivat akuuttiin hoitoon tai sairaalahoitoon, katsottiin suuriksi verenvuodoiksi.

Kliinisen nettohyödyn lopputulos, johon pyrittiin sisällyttämään sekä tromboottiset että verenvuodon lopputulokset, osoitti, että absoluuttinen vähennys tapahtumissa oli 1,2 % rivaroksabaania ja aspiriinia sisältävässä ryhmässä pelkkään aspiriiniin verrattuna. Kun pelkkää rivaroksabaania verrattiin pelkkään aspiriiniin, periaatteessa kaikki tromboottiset päätetapahtumat olivat samanlaisia, mutta verenvuotoriski oli suurempi rivaroksabaanin käytön yhteydessä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että COMPASS-tutkimus tarjoaa lisänäyttöä siitä, että rivaroksabaanin käyttö tausta-aspiriinin lisäksi vähentää tehokkaasti tromboottisia lopputuloksia potilailla, joilla on vakiintunut ateroskleroottinen sairaus. Lisänäyttö suurten verenvuotojen lisääntymisestä tämän lähestymistavan yhteydessä edellyttää kuitenkin huolellista harkintaa ja lisätutkimuksia. COMPASS-tutkimuksen tulosten perusteella rivaroksabaanin lisääminen tausta-aspiriiniin potilailla, joilla on vakiintunut vakaa ateroskleroottinen tauti, on nyt perusteltua harkintaa, joka on tehtävä tapauskohtaisesti erityisesti niiden potilaiden kohdalla, joiden suuren tromboottisen riskin katsotaan olevan huomattavasti suurempi kuin verenvuotoriskin.

Linjaukset

Elokuussa 2017 ei ole julkaistu ohjeita, jotka heijastaisivat tämän tutkimuksen tuloksia.

Suunnittelu

• Prospektiivinen, monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, 3-by-2 osittainen faktorirakenteinen, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus
• N=27,395
  • Rivaroksabaani ja aspiriini (n=9152)
  • Pelkkä rivaroksabaani (n=9117)
  • Pelkkä aspiriini (n=9126)
  • Asetelma: 602 keskusta 33 maassa
  • Ilmoittautuminen: Maaliskuu 2013-toukokuu 2016
  • Keskimääräinen seuranta: 23 kuukautta
  • Analyysi:
  • Ensisijainen tulos: Kardiovaskulaarinen kuolema, aivohalvaus tai ei-fataali sydäninfarkti

  Populaatio

  Sisäänottokriteerit

  • CAD:n tai PAD:n esiintyminen
    • CAD määritelty joksikin seuraavista:
      • Sydäninfarkti viimeisten 20 vuoden aikana
      • Monisoluinen sepelvaltimotauti, jolla on oireita tai jolla on ollut vakaa tai epävakaa angina pectoris
      • Monisoluinen PCI
      • Monisoluinen CABG
    • PAD, jolla on määritelty jokin seuraavista:
      • Aiempi aorto-femoraalinen ohitusleikkaus, raajojen ohitusleikkaus tai suoliluun valtimoiden, kieliluun alaosan valtimoiden PTCA
      • Aiempi raaja- tai jalka-amputaatio valtimoverisuonisairauden vuoksi
      • Aikaisemmin esiintynyt klaudikaatio (perifeerinen raajakipu, jonka yhteydessä on ollut jompikumpi seuraavista arvoista: joko ABI-indeksin ollessa < 0.90 tai ≥ 50 % perifeerisen valtimon ahtauma angiografiassa tai duplex-ultraäänitutkimuksessa)
      • Aikaisempi kaulavaltimon revaskularisaatio tai oireeton kaulavaltimon ahtauma ≥ 50 % joko angiografiassa tai duplex-ultraäänitutkimuksessa
• Jos otetaan mukaan aivoverenkiertohäiriön (KHK) varalta, edellytetään lisäksi jompaakumpaa seuraavista:
  • Ikä ≥ 65 vuotta
  • Ikä < 65 vuotta ja dokumentoitu ateroskleroosi tai revaskularisaatio, jossa on mukana vähintään 1 muu verisuonipohja tai vähintään 2 seuraavista:
    • Nykyinen tupakoitsija
    • Diabetes
    • Munuaisten toimintahäiriö, jossa eGFR < 60mL/min
    • Sydämen vajaatoiminta
    • Muu kuinlakunaarinen aivohalvaus ≥ 1 kk ennen satunnaistamista

Hylkäyskriteerit

• Korkea verenvuotoriski
• Aivohalvaus 1 kk:n sisällä tai anamneesissa oleva hemorraginen tai lakunaarinen aivohalvaus
• Vaikea sydämen vajaatoiminta, jossa tiedossa oleva LVEF < 30 % tai NYHA III tai IV
• Arvioitu GFR < 15 ml/min
• Kaksoistrombosyyttihoidon tarve, muu muu kuin aspiriini-verihiutaleiden estohoito, tai oraalinen antikoagulanttihoito
• Tunnettu muu kuin sydän- ja verisuonisairaus, johon liittyy huono ennuste tai joka lisää tutkimuslääkkeiden haittavaikutusten riskiä
• Yliherkkyys tai tunnettu vasta-aihe rivaroksabaanille, aspiriinille, pantopratsolille, tai apuaineille tai tutkimusmenetelmille
• Systeeminen hoito vahvoilla CYP3A4:n estäjillä
• Tiedossa oleva maksasairaus, johon liittyy hyytymishäiriö
• Koehenkilö, joka on raskaana, imettää tai on hedelmällisessä iässä ja seksuaalisesti aktiivinen ilman ehkäisyä

Perusominaisuudet

Pelkkää aspiriinia käyttävästä ryhmästä

• Väestönkehitykseen liittyvät tiedot: Ikä 68 vuotta.2, nainen 21.8 %, BMI 28.4, valkoinen 62.3 %
• Kardiovaskulaarinen: Kokonaiskolesteroli 4,2 mmol/l, tupakka 21,6 %, HTN 75,4 %, diabetes 38,1 %, aivohalvaus 3,7 %, aiempi sydäninfarkti 62,7 %, sydämen vajaatoiminta 21,7 %, KHK 90,5 %, PAD 27,4 %, eGFR < 30 ml/min 0,9 %, eGFR 30 – < 60 ml/min 22,2 %
• Lääkitys: ACE/ARB 70,8 %, CCB 27,2 %, diureetti 30,1 %, beetasalpaaja 70,1 %, lipidilääkkeet 89,4 %, tulehduskipulääkkeet 5,2 %, PPI 35,8 %

Interventiot

• Satunnaistettu 1:1:1 rivaroksabaaniin ja aspiriiniin, pelkkään rivaroksabaaniin tai pelkkään aspiriiniin
  • Rivaroksabaani 2.5 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä aspiriinin 100 mg:n kanssa vuorokaudessa
  • Rivaroksabaani 5 mg kahdesti vuorokaudessa (yhdessä aspiriiniin sopivan lumelääkkeen kanssa)
  • Aspiriini 100 mg vuorokaudessa (yhdessä rivaroksabaaniin sopivan lumelääkkeen kanssa)
• Ennen satunnaistamista, potilaat siirtyivät sisäänajovaiheeseen, jonka aikana he saivat rivaroksabaaniin sovitettua lumelääkettä kahdesti päivässä ja aspiriinia 100MG päivässä
• Satunnaistaminen stratifioitu keskuksen ja PPI-hoidon käytön mukaan lähtötilanteessa
• PPI-hoitoon oikeutetut potilaat satunnaistettiin myös PPI-hoitoon tai sovitettuun lumelääkkeeseen (erillistä tutkimusta varten)
• Satunnaistuksen jälkeen, potilaat tutkittiin 1 ja 6 kuukauden kuluttua ja sen jälkeen 6 kuukauden välein

Tulokset

Vertailuissa rivaroksabaani plus aspiriini vs. rivaroksabaani yksinään vs. aspiriini yksinään

Haittasuhteet esitetään rivaroksabaani plus aspiriini vs. rivaroksabaani yksinään ja rivaroksabaani yksinään vs. Aspiriini yksinään

Primääriset tulokset

Kardiovaskulaarinen kuolema, aivohalvaus, ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti 379 (4,1 %) vs. 448 (4,9 %) vs. 496 (5,4 %)

Sekundääriset tulokset

Kynnysarvo p<0.0025 moninkertaisten vertailujen korjauksen vuoksi

Iskeeminen aivohalvaus, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, ALI tai sydän- ja verisuonitautikuolema 329 (3,6 %) vs. 397 (4,4 %) vs. 450 (4,9 %) Iskeeminen aivohalvaus, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, ALI tai sepelvaltimotautikuolema 329 (3.6 %) vs. 397 (4,4 %) vs. 450 (4,9 %) Kaikenlainen kuolleisuus 313 (3,4 %) vs. 366 (4,0 %) vs. 378 (4,1 %) Aivohalvaus (sepelvaltimotauti tai epävarma) 68 (0,7 %) vs. 91 (1,0 %) vs. 132 (1,4 %) Aivohalvaus (verenvuotohalvaus) 15 (0.2 %) vs. 27 (0,3 %) vs. 10 (0,1 %)

Alaryhmäanalyysi

Rivaroksabaanin ja aspiriinin vaikutukset verrattuna pelkkään aspiriiniin ensisijaiseen päätetapahtumaan ja suuriin verenvuotoihin olivat yhdenmukaiset alaryhmissä, jotka määriteltiin iän, sukupuolen, maantieteellisen alueen, rodun tai etnisen ryhmän, ruumiinpainon, munuaisten toiminnan ja aiempien sydän- ja verisuonitautien vaaratekijöiden mukaan

Haittavaikutukset

Vaikutus suuriin verenvuotoihin 288 (3.1 %) vs. 255 (2,8 %) vs. 170 (1,9 %) Kuolemaan johtamaton oireinen kallonsisäinen verenvuoto 21 (0,2 %) vs. 32 (0,4 %) vs. 19 (0,2 %)

Nettokliininen hyöty Tulokset

CV-kuolema, aivohalvaus, kuolemaan johtamaton aivoinfarkti, kuolemaan johtamaton aivoinfarkti, kuolemaan johtanut verenvuoto tai oireinen verenvuoto kriittiseen elimen 431 (4,7 %) vs. 504 (5,5 %) vs. 534 (534 (4,5 %).9 %)

Kritiikkiä

• 2320 osallistujan poissulkeminen sisäänajojakson jälkeen (sitoutumattomuuden/toleranssin laiminlyönnin vuoksi) herättää valikoitumisharhan ja heikentyneen yleistettävyyden mahdollisuuden
• Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti rivaroksabaanin ja aspiriinin tehon vuoksi pelkkään aspiriiniin verrattuna. Tämän seurauksena, tutkimus saattaa yliarvioida rivaroksabaanin ja aspiriinin hyötyjä ja mahdollisesti aliarvioida verenvuodon lisääntymistä tämän hoidon yhteydessä
• Tilastollisen merkitsevyyden puuttuminen havaitusta suuntauksesta, jonka mukaan kuolleisuus paranee rivaroksabaanin ja aspiriinin yhdistelmähoidon yhteydessä, saattaa johtua liian pienestä tehosta tämän päätetapahtuman osalta

.

Rahoitus

• Tutkimuksen sponsori (Bayer) osallistui tutkimusprotokollan kehittämiseen sekä tutkimuksen toteuttamiseen ja valvontaan
• Kirjoittajilla useita yhteyksiä teollisuuteen

Lisälukemisto

1. Anand SS & Yusuf S Oraaliset veren hyytymisenestolääkkeet potilailla, joilla on sepelvaltimotauti. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroksabaani aspiriinin kanssa tai ilman aspiriinia potilailla, joilla on vakaa perifeerinen valtimo- tai kaulavaltimosairaus: kansainvälinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Lancet 2017. :.