ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 testattiin alun perin hiirillä oppimisvaikeuksia aiheuttavan muskariinireseptoriantagonistin skopolamiinin vaikutusta vastaan. M1-reseptoriagonistien tiedetään kumoavan skopolamiinin aiheuttaman muistinmenetyksen. Skopolamiinia käytetään Parkinsonin taudin ja matkapahoinvoinnin hoidossa vähentämällä vatsan ja suoliston eritystä ja se voi myös vähentää vatsaan tulevia hermosignaaleja. Tämä tapahtuu muskariinireseptorien kilpailevan eston kautta. Muskariinireseptorit osallistuvat sekä lyhyt- että pitkäkestoisen muistin muodostumiseen. Hiirillä tehdyissä kokeissa on havaittu, että M1- ja M3-reseptoriagonistit estävät amyloidi-beetan muodostumista ja kohdistuvat GSK-3B:hen. Lisäksi M1-reseptorin stimulaatio aktivoi AF267B:n, joka puolestaan estää β-sekretaasia, joka pilkkoo amyloidin esiaste-proteiinia amyloidi-beeta-peptidin tuottamiseksi. Nämä amyloidi-beeta-peptidit kasautuvat yhteen ja muodostavat plakkeja. Tämä entsyymi on osallisena Tau-plakkien muodostumisessa, jotka ovat yleisiä Alzheimerin taudissa. Siksi. M1-reseptorin aktivaatio näyttää vähentävän Tau-hyperfosforylaatiota ja amyloidi-beetan kertymistä.

Sigma1:n aktivaatio näyttää osallistuvan vain pitkäkestoisiin muistiprosesseihin. Tämä selittää osittain sen, miksi ANAVEX2-73 näyttää olevan tehokkaampi skopolamiinin aiheuttamien pitkäkestoisten muistihäiriöiden kumoamisessa kuin lyhytaikaisten muistihäiriöiden. Sigma-1-reseptori sijaitsee mitokondrioihin liittyvillä endoplasmisen retikulumin kalvoilla ja moduloi ER-stressivastetta ja paikallista kalsiumin vaihtoa mitokondrioiden kanssa. ANAVEX2-73 esti Aβ25-35:n aiheuttamat lipidiperoksidaatiotasojen, Bax/Bcl-2-suhteen ja sytokromi c:n vapautumisen sytosoliin lisääntymisen, jotka viittaavat kohonneeseen toksisuuteen. ANAVEX2-73 estää mitokondrioiden hengityshäiriöitä ja ehkäisee siten oksidatiivista stressiä ja apoptoosia. Tämä lääke esti oksidatiivisen stressin ilmenemisen. ANAVEX2-73:lla on myös anti-apoptoottista ja antioksidanttista vaikutusta. Tämä johtuu osittain siitä, että sigma-1-agonistit stimuloivat anti-apoptoottista tekijää Bcl-2:ta, mikä johtuu reaktiivisista happilajeista riippuvaisesta ydintekijä kB:n transkriptioaktivaatiosta. Mauricen (2016) tulokset osoittavat, että sigma1-yhdisteet tarjoavat suojaavaa potentiaalia sekä yksinään että mahdollisesti muiden aineiden, kuten donepetsiilin, asetyylikoliiniesteraasin estäjän, tai memantiinin, NMDA-reseptoriantagonistin, kanssa.