ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 a été initialement testé chez la souris contre l’effet de la scopolamine, un antagoniste des récepteurs muscariniques, qui induit des troubles de l’apprentissage. Les agonistes des récepteurs M1 sont connus pour inverser l’amnésie provoquée par la scopolamine. La scopolamine est utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson et du mal des transports en réduisant les sécrétions de l’estomac et des intestins et peut également diminuer les signaux nerveux vers l’estomac. Ce phénomène est dû à l’inhibition compétitive des récepteurs muscariniques. Les récepteurs muscariniques sont impliqués dans la formation de la mémoire à court et à long terme. Des expériences menées sur des souris ont révélé que les agonistes des récepteurs M1 et M3 inhibent la formation de la bêta-amyloïde et ciblent la GSK-3B. En outre, la stimulation du récepteur M1 active l’AF267B, qui bloque à son tour la β-sécrétase, laquelle clive la protéine précurseur de l’amyloïde pour produire le peptide bêta-amyloïde. Ces peptides amyloïdes-bêta s’agrègent pour former des plaques. Cette enzyme est impliquée dans la formation des plaques de Tau, qui sont fréquentes dans la maladie d’Alzheimer. Par conséquent. L’activation des récepteurs M1 semble diminuer l’hyperphosphorylation de Tau et l’accumulation de bêta-amyloïde.

L’activation de Sigma1 semble n’être impliquée que dans les processus de mémoire à long terme. Cela explique en partie pourquoi ANAVEX2-73 semble être plus efficace pour inverser les problèmes de mémoire à long terme induits par la scopolamine par rapport aux déficits de mémoire à court terme. Le récepteur sigma-1 est situé sur les membranes du réticulum endoplasmique associé aux mitochondries et module la réponse au stress du RE et les échanges locaux de calcium avec les mitochondries. ANAVEX2-73 a empêché les augmentations induites par l’Aβ25-35 des niveaux de peroxydation lipidique, du rapport Bax/Bcl-2 et de la libération de cytochrome c dans le cytosol, qui indiquent une toxicité élevée. L’ANAVEX2-73 inhibe le dysfonctionnement respiratoire mitochondrial et prévient donc le stress oxydatif et l’apoptose. Ce médicament a empêché l’apparition du stress oxydatif. L’ANAVEX2-73 présente également une activité anti-apoptotique et anti-oxydante. Cela est dû en partie au fait que les agonistes sigma-1 stimulent le facteur anti-apoptoïque Bcl-2 en raison de l’activation transcriptionnelle du facteur nucléaire kB dépendant des espèces réactives de l’oxygène. Les résultats de Maurice (2016) démontrent que les composés sigma1 offrent un potentiel protecteur, à la fois seuls et éventuellement avec d’autres agents comme le donépézil, un inhibiteur de l’acétylcholinestérase, ou la mémantine, un antagoniste des récepteurs NMDA.