FAK-Signalübertragung bei menschlichem Krebs als Ziel für Therapeutika

Die Fokale Adhäsionskinase (FAK) ist ein wichtiger Regulator von Wachstumsfaktorrezeptor- und Integrin-vermittelten Signalen und steuert durch ihre Kinaseaktivität und Gerüstfunktion grundlegende Prozesse in normalen und Krebszellen. Eine erhöhte FAK-Expression und -Aktivität tritt bei primären und metastasierenden Krebserkrankungen vieler Gewebe auf und wird häufig mit einem schlechten klinischen Ergebnis in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass FAK eine potenzielle Determinante der Tumorentwicklung und Metastasierung ist. Daten aus Zellkulturen und Tiermodellen belegen, dass FAK die Bösartigkeit fördert, indem es das tumorigene und metastatische Potenzial durch hochgradig koordinierte Signalnetzwerke reguliert, die ein breites Spektrum zellulärer Prozesse steuern, wie z. B. Zellüberleben, Proliferation, Migration, Invasion, epithelial-mesenchymale Transition, Angiogenese und die Regulierung von Krebsstammzellaktivitäten. Eine solche integrale Rolle bei der Steuerung bösartiger Eigenschaften deutet darauf hin, dass FAK ein potenzielles Ziel für Krebstherapeutika darstellt. Die pharmakologische Beeinflussung der Funktion des FAK-Gerüsts befindet sich zwar noch in einem frühen Entwicklungsstadium, doch eine Reihe von FAK-Tyrosinkinase-Inhibitoren auf der Basis kleiner Moleküle wird derzeit in präklinischen und klinischen Studien getestet. Insbesondere PF-00562271, VS-4718 und VS-6063 zeigen vielversprechende klinische Aktivitäten bei Patienten mit ausgewählten soliden Krebsarten. Die klinische Erprobung rational konzipierter FAK-Zielmoleküle mit der Einführung von Biomarkern zur Vorhersage des Ansprechens, wie z. B. Merlin-Mangel bei VS-4718 bei Mesotheliom, könnte dazu beitragen, die klinischen Ergebnisse für Krebspatienten zu verbessern. In diesem Artikel haben wir das aktuelle Wissen über die FAK-Signalübertragung bei menschlichem Krebs und die jüngsten Entwicklungen bei der Entwicklung und klinischen Anwendung von pharmakologischen Wirkstoffen, die auf FAK abzielen, untersucht.