Epidiolex

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES.

PRECAUCIONES

Lesión hepatocelular

EPIDIOLEX puede causar elevaciones de las transaminasas hepáticas (alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa ) relacionadas con la dosis. En estudios controlados para LGS y DS (dosis de 10 y 20 mg/kg/día) y TSC (25 mg/kg/día), la incidencia de elevaciones de ALT por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) fue del 13% (dosis de 10 y 20 mg/kg/día) y del 12% (dosis de 25 mg/kg/día) en los pacientes tratados con EPIDIOLEX en comparación con el 1% en los pacientes con placebo. Menos del 1% de los pacientes tratados con EPIDIOLEX presentaron niveles de ALT o AST superiores a 20 veces el ULN. Hubo casos de elevaciones de transaminasas asociadas a la hospitalización en pacientes que tomaban EPIDIOLEX. En los ensayos clínicos, las elevaciones de las transaminasas séricas se produjeron típicamente en los dos primeros meses del inicio del tratamiento; sin embargo, hubo algunos casos observados hasta 18 meses después del inicio del tratamiento, particularmente en pacientes que tomaban valproato concomitantemente. La resolución de las elevaciones de las transaminasas se produjo con la interrupción de EPIDIOLEX o la reducción de EPIDIOLEX y/o del valproato concomitante en aproximadamente dos tercios de los casos. En aproximadamente un tercio de los casos, las elevaciones de las transaminasas se resolvieron durante el tratamiento continuado con EPIDIOLEX, sin reducción de la dosis.

Factores de riesgo para la elevación de las transaminasas

Valproato y clobazam concomitantes

La mayoría de las elevaciones de ALT se produjeron en pacientes que tomaban valproato concomitante. El uso concomitante de clobazam también aumentó la incidencia de elevaciones de transaminasas, aunque en menor medida que el valproato . En los pacientes tratados con EPIDIOLEX con LGS o SD (dosis de 10 y 20 mg/kg/día), la incidencia de elevaciones de ALT superiores a 3 veces el ULN fue del 30% en los pacientes que tomaban tanto valproato como clobazam de forma concomitante, del 21% en los pacientes que tomaban valproato de forma concomitante (sin clobazam), del 4% en los pacientes que tomaban clobazam de forma concomitante (sin valproato) y del 3% en los pacientes que no tomaban ninguno de los dos fármacos. En los pacientes con CET tratados con EPIDIOLEX (25 mg/kg/día), la incidencia de elevaciones de ALT superiores a 3 veces el ULN fue del 20% en los pacientes que tomaban tanto valproato como clobazam de forma concomitante, del 25% en los pacientes que tomaban valproato de forma concomitante (sin clobazam), del 0% en los pacientes que tomaban clobazam de forma concomitante (sin valproato) y del 6% en los pacientes que no tomaban ninguno de los dos medicamentos. Considerar la interrupción o el ajuste de la dosis de valproato o clobazam si se producen elevaciones de las enzimas hepáticas.

Dosis

Las elevaciones de las transaminasas están generalmente relacionadas con la dosis. En pacientes con SD o LGS (10 y 20 mg/kg/día) o TSC (25 mg/kg/día), se notificaron elevaciones de ALT superiores a 3 veces el ULN en el 17% y el 12% de los pacientes que tomaron EPIDIOLEX 20 o 25 mg/kg/día, respectivamente, en comparación con el 1% de los pacientes que tomaron EPIDIOLEX 10 mg/kg/día. El riesgo de elevaciones de ALT fue mayor (25%) en los pacientes con CET que recibieron una dosis superior a la dosis de mantenimiento recomendada de 25 mg/kg/día en el estudio 4.

Elevaciones de transaminasas basales

Los pacientes con niveles de transaminasas basales por encima del ULN tuvieron mayores tasas de elevaciones de transaminasas al tomar EPIDIOLEX. En los ensayos controlados de DS y LGS (Estudios 1, 2 y 3) en pacientes que tomaban EPIDIOLEX 20 mg/kg/día, la frecuencia de elevaciones de ALT emergentes del tratamiento superiores a 3 veces el ULN fue del 30% cuando la ALT estaba por encima del ULN al inicio, en comparación con el 12% cuando la ALT estaba dentro del rango normal al inicio. Ningún paciente que tomara EPIDIOLEX 10 mg/kg/día experimentó elevaciones de ALT superiores a 3 veces el ULN cuando la ALT estaba por encima del ULN al inicio, en comparación con el 2% de los pacientes en los que la ALT estaba dentro del rango normal al inicio. En el ensayo controlado de TSC (Estudio 4) en pacientes que tomaban EPIDIOLEX 25 mg/kg/día, la frecuencia de elevaciones de ALT emergentes del tratamiento mayores de 3 y 5 veces el ULN fueron ambas del 11% cuando la ALT estaba por encima del ULN al inicio, en comparación con el 12% y el 6%, respectivamente, cuando la ALT estaba dentro del rango normal al inicio.

Monitorización

En general, las elevaciones de las transaminasas superiores a 3 veces el ULN en presencia de una bilirrubina elevada sin una explicación alternativa son un importante factor predictivo de una lesión hepática grave. La identificación temprana de las enzimas hepáticas elevadas puede disminuir el riesgo de un resultado grave. Los pacientes con niveles basales elevados de transaminasas por encima de 3 veces el ULN, acompañados de elevaciones de bilirrubina por encima de 2 veces el ULN, deben ser evaluados antes de iniciar el tratamiento con EPIDIOLEX.

Antes de iniciar el tratamiento con EPIDIOLEX, obtenga los niveles de transaminasas séricas (ALT y AST) y de bilirrubina total. Las transaminasas séricas y los niveles de bilirrubina total deben obtenerse al mes, a los 3 meses y a los 6 meses después del inicio del tratamiento con EPIDIOLEX, y periódicamente a partir de entonces o según se indique clínicamente. Las transaminasas séricas y los niveles de bilirrubina total también deben obtenerse en el plazo de 1 mes después de los cambios en la dosis de EPIDIOLEX y de la adición o los cambios en los medicamentos que se sabe que afectan al hígado. Considerar la posibilidad de una monitorización más frecuente de las transaminasas séricas y la bilirrubina en pacientes que estén tomando valproato o que tengan las enzimas hepáticas elevadas al inicio del tratamiento.

Si un paciente desarrolla signos o síntomas clínicos sugestivos de disfunción hepática (por ejemplo, náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal en el cuadrante superior derecho, fatiga, anorexia o ictericia y/u orina oscura), medir rápidamente las transaminasas séricas y la bilirrubina total e interrumpir o suspender el tratamiento con EPIDIOLEX, según corresponda. Interrumpir EPIDIOLEX en cualquier paciente con elevaciones de los niveles de transaminasas superiores a 3 veces el ULN y de bilirrubina superiores a 2 veces el ULN. En los pacientes con elevaciones sostenidas de transaminasas superiores a 5 veces el ULN también se debe suspender el tratamiento. Los pacientes con elevaciones prolongadas de las transaminasas séricas deben ser evaluados por otras posibles causas. Considerar el ajuste de la dosis de cualquier medicamento coadministrado que se sepa que afecta al hígado (por ejemplo, valproato y clobazam).

Somnolencia y sedación

EPIDIOLEX puede causar somnolencia y sedación. En estudios controlados para el LGS y el SD (dosis de 10 y 20 mg/kg/día), la incidencia de somnolencia y sedación (incluyendo letargo) fue del 32% en los pacientes tratados con EPIDIOLEX (27% y 34% de los pacientes que tomaron EPIDIOLEX 10 o 20 mg/kg/día, respectivamente), en comparación con el 11% en los pacientes que recibieron placebo, y en general estuvo relacionada con la dosis. La tasa fue mayor en los pacientes que tomaban clobazam concomitantemente (46% en los pacientes tratados con EPIDIOLEX que tomaban clobazam en comparación con el 16% en los pacientes tratados con EPIDIOLEX que no tomaban clobazam). En el estudio controlado para el CET, la incidencia de somnolencia y sedación (incluido el letargo) fue del 19% en los pacientes tratados con EPIDIOLEX (25 mg/kg/día), en comparación con el 17% en los pacientes con placebo. La tasa fue mayor en los pacientes que tomaban clobazam concomitantemente (33% en los pacientes tratados con EPIDIOLEX que tomaban clobazam en comparación con el 14% en los pacientes tratados con EPIDIOLEX que no tomaban clobazam). En general, estos efectos fueron más frecuentes al principio del tratamiento y pueden disminuir con el tratamiento continuado. Otros depresores del SNC, incluido el alcohol, podrían potenciar el efecto de somnolencia y sedación de EPIDIOLEX. Los prescriptores deben vigilar a los pacientes para detectar la somnolencia y la sedación y deben aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria hasta que hayan adquirido suficiente experiencia con EPIDIOLEX para valorar si afecta negativamente a su capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Comportamiento e ideas suicidas

Los medicamentos antiepilépticos (FAE), incluido EPIDIOLEX, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en los pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con un FAE para cualquier indicación deben ser vigilados para detectar la aparición o el empeoramiento de la depresión, los pensamientos o el comportamiento suicida, o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.

Los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (terapia mono y adyuvante) de 11 FAE diferentes mostraron que los pacientes asignados al azar a uno de los FAE tenían aproximadamente el doble de riesgo (Riesgo Relativo ajustado 1,8, IC 95%:1,2, 2,7) de pensamientos o comportamientos suicidas en comparación con los pacientes asignados al azar al placebo. En estos ensayos, que tuvieron una duración media de tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada de comportamiento o ideación suicida entre 27863 pacientes tratados con FAE fue del 0,43%, en comparación con el 0,24% entre 16029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con fármacos en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto de los fármacos en el suicidio.

El aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con los FAE se observó ya una semana después de iniciar el tratamiento farmacológico con FAE y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de 24 semanas, el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas más allá de 24 semanas no pudo ser evaluado.

El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre los fármacos en los datos analizados. El hallazgo de un mayor riesgo con FAE de diversos mecanismos de acción y en una gama de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los FAE utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente por edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados. La tabla 2 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los FAE evaluados.

Tabla 2: Riesgo de pensamientos o conductas suicidas por indicación para los fármacos antiepilépticos en el análisis agrupado

Indicación	Pacientes de placebo con eventos por cada 1000 pacientes	Pacientes de fármacos con eventos por cada 1000 pacientes	Riesgo relativo: Incidencia de eventos en pacientes con fármacos/Incidencia en pacientes con placebo	Diferencia de riesgo: Pacientes adicionales con fármacos con eventos por cada 1000 pacientes
Epilepsia	1,0	3,4	3,5	2,4
Psiquiátrica	5,7	8.5	1,5	2,9
Otros	1,0	1,8	1.9	0,9
Total	2,4	4,3	1,8	1.9

El riesgo relativo de pensamientos o conductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos en pacientes con epilepsia que en los ensayos clínicos en pacientes con enfermedades psiquiátricas o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas.

Cualquiera que considere prescribir EPIDIOLEX o cualquier otro FAE debe sopesar el riesgo de pensamientos o conductas suicidas con el riesgo de una enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben FAE se asocian a su vez con la morbilidad y la mortalidad y con un mayor riesgo de pensamientos y conductas suicidas. En caso de que surjan pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, considere si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando.

Reacciones de hipersensibilidad

EPIDIOLEX puede causar reacciones de hipersensibilidad. Algunos sujetos de los ensayos clínicos de EPIDIOLEX presentaron prurito, eritema y angioedema que requirieron tratamiento, incluyendo corticosteroides y antihistamínicos.

Los pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los ingredientes de EPIDIOLEX fueron excluidos de los ensayos clínicos. Si un paciente desarrolla reacciones de hipersensibilidad después del tratamiento con EPIDIOLEX, se debe suspender el medicamento. EPIDIOLEX está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad previa al cannabidiol o a cualquiera de los ingredientes del producto, entre los que se encuentra el aceite de semilla de sésamo.

Retirada de fármacos antiepilépticos (FAE)

Como la mayoría de los fármacos antiepilépticos, EPIDIOLEX debe retirarse generalmente de forma gradual debido al riesgo de aumento de la frecuencia de las convulsiones y del estado epiléptico. Pero si la retirada es necesaria debido a un acontecimiento adverso grave, se puede considerar la interrupción rápida.

Información de asesoramiento al paciente

Aconseje al cuidador o al paciente que lea el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (Guía del medicamento e instrucciones de uso).

Información de administración

Aconseje a los pacientes a los que se les prescriba EPIDIOLEX que utilicen el adaptador y las jeringas de dosificación oral suministradas . Indique a los pacientes que desechen cualquier solución oral de EPIDIOLEX no utilizada después de 12 semanas de haber abierto el frasco por primera vez.

Lesión hepatocelular

Informe a los pacientes sobre la posibilidad de que se produzcan elevaciones de las enzimas hepáticas. Discutir con el paciente la importancia de medir los valores del laboratorio hepático y de que sean evaluados por el profesional sanitario antes del tratamiento con EPIDIOLEX y periódicamente durante el mismo . Aconsejar a los pacientes sobre los signos o síntomas clínicos que sugieren una disfunción hepática (por ejemplo náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal en el cuadrante superior derecho, fatiga, anorexia o ictericia y/u orina oscura) y que se pongan en contacto con un proveedor de atención médica rápidamente si se presentan estos signos o síntomas.

Somnolencia y sedación

Advertir a los pacientes sobre el manejo de maquinaria peligrosa, incluyendo vehículos de motor, hasta que estén razonablemente seguros de que EPIDIOLEX no les afecta de forma adversa (por ejemplo, Aconsejar a los pacientes, a sus cuidadores y a sus familias que los fármacos antiepilépticos, incluido EPIDIOLEX, pueden aumentar el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y aconsejarles que estén atentos a la aparición o empeoramiento de los síntomas de depresión, a cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o en el comportamiento, o a la aparición de pensamientos suicidas, comportamientos o pensamientos de autolesión. Indique a los pacientes, cuidadores y familiares que informen inmediatamente a los profesionales sanitarios de los comportamientos que les preocupen.

Retiro de medicamentos antiepilépticos (FAE)

Aconseje a los pacientes que no suspendan el uso de EPIDIOLEX sin consultar con su profesional sanitario. Normalmente, EPIDIOLEX debe retirarse gradualmente para reducir la posibilidad de que aumente la frecuencia de las convulsiones y el estado epiléptico.

Registro de embarazos

Aconsejar a las pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si se quedan embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con EPIDIOLEX. Anime a las mujeres que estén tomando EPIDIOLEX a inscribirse en el Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de América del Norte (NAAED) si se quedan embarazadas. Este registro está recogiendo información sobre la seguridad de los fármacos antiepilépticos durante el embarazo.

Pruebas de detección de drogas

Avisar a los pacientes de la posibilidad de obtener resultados positivos en las pruebas de detección de drogas de cannabis.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis y mutagénesis

Carcinogénesis

No se han realizado estudios adecuados sobre el potencial carcinogénico del cannabidiol.

Mutagénesis

El cannabidiol fue negativo en cuanto a genotoxicidad en ensayos in vitro (Ames) e in vivo (Cometa de rata y micronúcleo de médula ósea).

Deterioro de la fertilidad

La administración oral de cannabidiol (0, 75, 150 o 250 mg/kg/día) a ratas macho y hembra, antes y durante el apareamiento y continuando en las hembras durante la gestación temprana, no produjo efectos adversos sobre la fertilidad. La dosis más alta probada se asoció con exposiciones plasmáticas (AUC) aproximadamente 60 y 34 veces superiores a las de los seres humanos con RHD de 20 y 25 mg/kg/día, respectivamente.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Registro de exposición durante el embarazo

Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del mismo en mujeres expuestas a medicamentos antiepilépticos (FAE), como EPIDIOLEX, durante el embarazo. Anime a las mujeres que estén tomando EPIDIOLEX durante el embarazo a inscribirse en el Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de América del Norte (NAAED) llamando al número gratuito 1-888-233-2334 o visitando http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Resumen de Riesgos

No existen datos adecuados sobre los riesgos para el desarrollo asociados al uso de EPIDIOLEX en mujeres embarazadas. La administración de cannabidiol a animales preñados produjo evidencias de toxicidad en el desarrollo (aumento de la mortalidad embriofetal en ratas y disminución del peso corporal del feto en conejos; disminución del crecimiento, retraso en la maduración sexual, cambios neuroconductuales a largo plazo y efectos adversos en el sistema reproductivo de las crías de rata) a exposiciones plasmáticas maternas similares (conejo) o mayores (rata) que en humanos a dosis terapéuticas (ver Datos en animales). En la población general de EE.UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente. Se desconocen los riesgos de fondo de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo para las poblaciones indicadas.

Datos

Datos en animales

La administración oral de cannabidiol (0, 75, 150 o 250 mg/kg/día) a ratas preñadas durante todo el periodo de organogénesis produjo mortalidad embriofetal a la dosis más alta probada. No hubo otros efectos maternos o de desarrollo relacionados con la droga. La dosis más alta sin efecto para la toxicidad embriofetal en ratas se asoció con exposiciones de cannabidiol en el plasma materno (AUC) aproximadamente 16 y 9 veces mayores que en los seres humanos a las dosis humanas recomendadas (RHD) de 20 y 25 mg/kg/día, respectivamente.

La administración oral de cannabidiol (0, 50, 80 o 125 mg/kg/día) a conejas preñadas a lo largo de la organogénesis dio lugar a una disminución del peso corporal del feto y a un aumento de las variaciones estructurales fetales a la dosis más alta probada, lo que también se asoció a la toxicidad materna. La exposición al cannabidiol en el plasma materno en el nivel sin efecto para la toxicidad del desarrollo embriofetal en conejos fue menor que la de los humanos en los RHD.

Cuando se administró cannabidiol (75, 150 o 250 mg/kg/día) por vía oral a ratas a lo largo de la gestación y la lactancia, se observó una disminución del crecimiento, un retraso en la maduración sexual, cambios neuroconductuales (disminución de la actividad) y efectos adversos en el desarrollo de los órganos reproductores masculinos (testículos pequeños en las crías adultas) y en la fertilidad en las crías con la dosis media y alta. Estos efectos se produjeron en ausencia de toxicidad materna. La dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo pre y postnatal en ratas se asoció con exposiciones de cannabidiol en el plasma materno aproximadamente 9 y 5 veces superiores a las de los seres humanos a las RHD de 20 y 25 mg/kg/día, respectivamente.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de cannabidiol o sus metabolitos en la leche humana, los efectos en el lactante amamantado o los efectos en la producción de leche. Deben considerarse los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de EPIDIOLEX por parte de la madre y cualquier efecto adverso potencial de EPIDIOLEX o de la enfermedad materna subyacente sobre el lactante.

Uso pediátrico

Se ha establecido la seguridad y eficacia de EPIDIOLEX para el tratamiento de las convulsiones asociadas a LGS, DS o TSC en pacientes de 1 año de edad y mayores. El uso de EPIDIOLEX en estas indicaciones está respaldado por estudios adecuados y bien controlados en pacientes de 2 años o más con LGS y SD y en pacientes de 1 año o más con CET.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de EPIDIOLEX en pacientes pediátricos menores de 1 año.

Datos de animales juveniles

La administración de cannabidiol (dosis subcutáneas de 0 o 15 mg/kg en los días postnatales (DPN) 4-6, seguida de la administración oral de 0, 100, 150, o 250 mg/kg en los días postnatales 7 a 77) a ratas jóvenes durante 10 semanas dio lugar a un aumento del peso corporal, a un retraso en la maduración sexual de los machos, a efectos neuroconductuales (disminución de la actividad locomotora y de la habituación al sobresalto auditivo), a un aumento de la densidad mineral ósea y a la vacuolización de los hepatocitos del hígado. No se estableció una dosis sin efecto. La dosis más baja que causó toxicidad en el desarrollo en ratas jóvenes (15 sc/100 po mg/kg) se asoció con exposiciones al cannabidiol (AUC) aproximadamente 15 y 8 veces mayores que en los seres humanos a las RHD de 20 y 25 mg/kg/día, respectivamente.

Uso geriátrico

Los ensayos clínicos de EPIDIOLEX en el tratamiento de LGS, DS y TSC no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 55 años para determinar si responden o no de forma diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, comenzando normalmente en el extremo inferior del intervalo de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

Deterioro hepático

Debido a un aumento de la exposición a EPIDIOLEX, es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro hepático moderado o grave . EPIDIOLEX no requiere ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.