Epidiolex

VARNINGAR

Inkluderas som en del av avsnittet PRECAUTIONS.

VARNINGAR

Hepatocellulär skada

EPIDIOLEX kan orsaka dosrelaterade förhöjningar av levertransaminaser (alaninaminotransferas och/eller aspartataminotransferas ). I kontrollerade studier för LGS och DS (doser på 10 och 20 mg/kg/dag) och TSC (25 mg/kg/dag) var incidensen av ALT-förhöjningar över 3 gånger den övre normalgränsen (ULN) 13 % (doser på 10 och 20 mg/kg/dag) och 12 % (doser på 25 mg/kg/dag) hos EPIDIOLEX-behandlade patienter jämfört med 1 % hos patienter som fick placebo. Mindre än 1 % av de EPIDIOLEX-behandlade patienterna hade ALT- eller AST-nivåer som var högre än 20 gånger ULN. Det fanns fall av transaminashöjningar i samband med sjukhusvistelse hos patienter som tog EPIDIOLEX. I kliniska prövningar inträffade serumtransaminasförhöjningar vanligtvis under de första två månaderna efter behandlingsstart; det fanns dock några fall som observerades upp till 18 månader efter behandlingsstart, särskilt hos patienter som tog valproat samtidigt. Upplösning av transaminashöjningar inträffade med utsättning av EPIDIOLEX eller minskning av EPIDIOLEX och/eller samtidig valproat i ungefär två tredjedelar av fallen. I ungefär en tredjedel av fallen försvann transaminashöjningarna under fortsatt behandling med EPIDIOLEX, utan dosreduktion.

Riskfaktorer för transaminashöjning

Komitant valproat och klobazam

Majoriteten av ALT-förhöjningar inträffade hos patienter som tog samtidig valproat . Samtidig användning av clobazam ökade också förekomsten av transaminashöjningar, men i mindre utsträckning än valproat . Hos EPIDIOLEX-behandlade patienter med LGS eller DS (doser på 10 och 20 mg/kg/dag) var incidensen av ALT-förhöjningar större än 3 gånger ULN 30 % hos patienter som tog både valproat och clobazam samtidigt, 21 % hos patienter som tog valproat samtidigt (utan clobazam), 4 % hos patienter som tog clobazam samtidigt (utan valproat) och 3 % hos patienter som inte tog något av läkemedlen. Hos EPIDIOLEX-behandlade patienter med TSC (25 mg/kg/dag) var incidensen av ALT-förhöjningar större än 3 gånger ULN 20 % hos patienter som tog både valproat och clobazam samtidigt, 25 % hos patienter som tog valproat (utan clobazam) samtidigt, 0 % hos patienter som tog clobazam (utan valproat) samtidigt och 6 % hos patienter som inte tog något av läkemedlen. Överväg utsättning eller dosjustering av valproat eller klobazam om leverenzymförhöjningar förekommer.

Dos

Transaminasförhöjningar är i allmänhet dosrelaterade. Hos patienter med DS eller LGS (10 och 20 mg/kg/dag) eller TSC (25 mg/kg/dag) rapporterades ALT-förhöjningar som var större än 3 gånger ULN hos 17 % och 12 % av patienterna som tog EPIDIOLEX 20 respektive 25 mg/kg/dag, jämfört med 1 % hos patienter som tog EPIDIOLEX 10 mg/kg/dag. Risken för ALT-förhöjningar var högre (25 %) hos patienter med TSC som fick en dosering över den rekommenderade underhållsdosen på 25 mg/kg/dag i studie 4.

Transaminasförhöjningar i utgångsläget

Patienter med transaminasnivåer i utgångsläget som låg över ULN hade högre frekvens av transaminasförhöjningar när de tog EPIDIOLEX. I de kontrollerade studierna med DS och LGS (studierna 1, 2 och 3) hos patienter som tog EPIDIOLEX 20 mg/kg/dag var frekvensen av behandlingsrelaterade ALT-förhöjningar som var större än 3 gånger ULN 30 % när ALT låg över ULN vid baslinjen, jämfört med 12 % när ALT låg inom det normala intervallet vid baslinjen. Inga patienter som fick EPIDIOLEX 10 mg/kg/dag upplevde ALT-förhöjningar större än 3 gånger ULN när ALT var över ULN vid baslinjen, jämfört med 2 % av patienterna där ALT var inom normalområdet vid baslinjen. I den kontrollerade TSC-studien (studie 4) hos patienter som tog EPIDIOLEX 25 mg/kg/dag var frekvensen av behandlingsutlösta ALT-förhöjningar större än 3 och 5 gånger ULN båda 11 % när ALT var över ULN vid baslinjen, jämfört med 12 % respektive 6 % när ALT var inom normalområdet vid baslinjen.

Övervakning

I allmänhet är transaminasförhöjningar på mer än 3 gånger ULN i närvaro av förhöjt bilirubin utan en alternativ förklaring en viktig prediktor för allvarlig leverskada. Tidig identifiering av förhöjda leverenzymer kan minska risken för ett allvarligt utfall. Patienter med förhöjda transaminasnivåer i utgångsläget över 3 gånger ULN, tillsammans med förhöjda bilirubinvärden över 2 gånger ULN, bör utvärderas innan behandling med EPIDIOLEX inleds.

För att påbörja behandling med EPIDIOLEX ska man ta fram serumtransaminaser (ALT och AST) och totalbilirubinvärden. Serumtransaminaser och totala bilirubinnivåer ska tas fram 1 månad, 3 månader och 6 månader efter påbörjad behandling med EPIDIOLEX och därefter regelbundet eller enligt klinisk indikation. Serumtransaminaser och totala bilirubinnivåer ska också erhållas inom 1 månad efter förändringar i EPIDIOLEX-doseringen och tillägg av eller förändringar i läkemedel som är kända för att påverka levern. Överväg mer frekvent övervakning av serumtransaminaser och bilirubin hos patienter som tar valproat eller som har förhöjda leverenzymer vid baslinjen.

Om en patient utvecklar kliniska tecken eller symtom som tyder på leverdysfunktion (t.ex, oförklarligt illamående, kräkningar, buksmärta i övre högra kvadranten, trötthet, anorexi eller gulsot och/eller mörk urin), ska man omgående mäta serumtransaminaser och totalt bilirubin och avbryta eller avbryta behandlingen med EPIDIOLEX, beroende på vad som är lämpligt. Avbryt EPIDIOLEX hos alla patienter med förhöjda transaminasnivåer större än 3 gånger ULN och bilirubinnivåer större än 2 gånger ULN. Patienter med ihållande transaminasförhöjningar på mer än 5 gånger ULN bör också få behandlingen avbruten. Patienter med långvariga förhöjningar av serumtransaminaser bör utvärderas för andra möjliga orsaker. Överväg dosjustering av alla samadministrerade läkemedel som är kända för att påverka levern (t.ex. valproat och clobazam).

Somnolens och sedering

EPIDIOLEX kan orsaka somnolens och sedering. I kontrollerade studier för LGS och DS (doser på 10 och 20 mg/kg/dag) var förekomsten av somnolens och sedering (inklusive letargi) 32 % hos EPIDIOLEX-behandlade patienter (27 % och 34 % hos patienter som fick EPIDIOLEX 10 respektive 20 mg/kg/dag), jämfört med 11 % hos patienter som fick placebo, och var i allmänhet dosrelaterad. Frekvensen var högre hos patienter som fick samtidig behandling med klobazam (46 % hos EPIDIOLEX-behandlade patienter som fick klobazam jämfört med 16 % hos EPIDIOLEX-behandlade patienter som inte fick klobazam). I den kontrollerade studien för TSC var incidensen av somnolens och sedering (inklusive letargi) 19 % hos EPIDIOLEX-behandlade patienter (25 mg/kg/dag), jämfört med 17 % hos patienter som fick placebo. Frekvensen var högre hos patienter som fick samtidig behandling med klobazam (33 % hos EPIDIOLEX-behandlade patienter som fick klobazam jämfört med 14 % hos EPIDIOLEX-behandlade patienter som inte fick klobazam). I allmänhet var dessa effekter vanligare i början av behandlingen och kan minska med fortsatt behandling. Andra CNS-depressiva medel, inklusive alkohol, kan potentiera somnolens och sederingseffekten av EPIDIOLEX. Förskrivare bör övervaka patienterna med avseende på somnolens och sedering och bör råda patienterna att inte köra bil eller använda maskiner tills de har fått tillräcklig erfarenhet av EPIDIOLEX för att bedöma om det påverkar deras förmåga att köra bil eller använda maskiner negativt.

Suicidalt beteende och idéer

Antiepileptiska läkemedel (AED), inklusive EPIDIOLEX, ökar risken för suicidtankar eller suicidalt beteende hos patienter som tar dessa läkemedel för någon indikation. Patienter som behandlas med en AED för någon indikation ska övervakas för uppkomst eller försämring av depression, självmordstankar eller självmordsbeteende eller ovanliga förändringar i humör eller beteende.

Poolade analyser av 199 placebokontrollerade kliniska prövningar (mono- och tilläggsbehandling) av 11 olika AED:er visade att patienter som randomiserats till en av AED:erna hade ungefär dubbelt så hög risk (justerad relativ risk 1,8, 95 % KI:1,2, 2,7) för självmordstankar eller suicidalt beteende jämfört med patienter som randomiserats till placebo. I dessa prövningar, som hade en medianbehandlingstid på 12 veckor, var den uppskattade incidensen av suicidalt beteende eller självmordstankar bland 27863 AED-behandlade patienter 0,43 %, jämfört med 0,24 % bland 16029 placebobehandlade patienter, vilket motsvarar en ökning med ungefär ett fall av suicidalt tänkande eller beteende för varje 530 behandlade patienter. Det förekom fyra självmord hos läkemedelsbehandlade patienter i prövningarna och inget hos placebobehandlade patienter, men antalet är för litet för att man ska kunna dra någon slutsats om läkemedels effekt på självmord.

Den ökade risken för självmordstankar eller självmordsbeteende med AED:er observerades redan 1 vecka efter att läkemedelsbehandlingen med AED:er påbörjats och kvarstod under den behandlingstid som bedömdes. Eftersom de flesta studier som ingick i analysen inte sträckte sig längre än 24 veckor kunde risken för självmordstankar eller självmordsbeteende efter 24 veckor inte bedömas.

Risken för självmordstankar eller självmordsbeteende var generellt sett konsekvent bland läkemedlen i de data som analyserades. Fyndet av ökad risk med AEDs med varierande verkningsmekanismer och inom en rad indikationer tyder på att risken gäller för alla AEDs som används för alla indikationer. Risken varierade inte nämnvärt beroende på ålder (5-100 år) i de analyserade kliniska prövningarna. Tabell 2 visar den absoluta och relativa risken per indikation för alla utvärderade AED:er.

Tabell 2: Risk för självmordstankar eller självmordsbeteenden efter indikation för antiepileptika i den poolade analysen

Indikation	Placebo-patienter med händelser per 1000 patienter	Läkemedelspatienter med händelser per 1000 patienter	Relativ risk: Incidens av händelser hos läkemedelspatienter/incidens hos placebopatienter	Riskskillnad: Ytterligare läkemedelspatienter med händelser per 1000 patienter
Epilepsi	1.0	3.4	3.5	2.4
Psykiatrisk	5.7	8.5	1.5	2.9
Andra	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

Den relativa risken för självmordstankar eller självmordsbeteende var högre i kliniska prövningar på patienter med epilepsi än i kliniska prövningar på patienter med psykiatriska eller andra tillstånd, men de absoluta riskskillnaderna var likartade för indikationerna epilepsi och psykiatrisk sjukdom.

Alla som överväger att förskriva EPIDIOLEX eller någon annan AED måste väga risken för självmordstankar eller självmordsbeteende mot risken för obehandlad sjukdom. Epilepsi och många andra sjukdomar för vilka AED förskrivs är i sig förknippade med morbiditet och mortalitet och en ökad risk för självmordstankar och suicidalt beteende. Om självmordstankar och suicidalt beteende skulle dyka upp under behandlingen bör man överväga om uppkomsten av dessa symtom hos en viss patient kan vara relaterad till den sjukdom som behandlas.

Överkänslighetsreaktioner

EPIDIOLEX kan orsaka överkänslighetsreaktioner. Vissa försökspersoner i de kliniska prövningarna av EPIDIOLEX hade pruritus, erytem och angioödem som krävde behandling, inklusive kortikosteroider och antihistaminer.

Patienter med känd eller misstänkt överkänslighet mot någon beståndsdel i EPIDIOLEX uteslöts från de kliniska prövningarna. Om en patient utvecklar överkänslighetsreaktioner efter behandling med EPIDIOLEX ska läkemedlet sättas ut. EPIDIOLEX är kontraindicerat hos patienter med en tidigare överkänslighetsreaktion mot cannabidiol eller någon av ingredienserna i produkten, vilket inkluderar sesamfröolja .

Uttag av antiepileptika (AED)

Som de flesta antiepileptika ska EPIDIOLEX i allmänhet tas bort gradvis på grund av risken för ökad anfallsfrekvens och status epilepticus . Men om avbrytande behövs på grund av en allvarlig biverkning kan ett snabbt avbrytande övervägas.

Information om patientrådgivning

Rådgiv vårdgivaren eller patienten att läsa den FDA-godkända patientmärkning (Läkemedelsguide och bruksanvisningar).

Administreringsinformation

Rådgiv patienter som förskrivs EPIDIOLEX att använda den medföljande adaptern och de medföljande doseringssprutorna för oral dosering . Instruera patienterna att kassera oanvända EPIDIOLEX oral lösning efter 12 veckor efter att flaskan först öppnats .

Hepatocellulär skada

Informera patienterna om risken för förhöjda leverenzymer. Diskutera med patienten vikten av att mäta hepatiska laboratorievärden och låta dem utvärderas av vårdgivaren före behandling med EPIDIOLEX och regelbundet under behandlingen . Informera patienterna om kliniska tecken eller symtom som tyder på leverdysfunktion (t.ex, oförklarligt illamående, kräkningar, buksmärta i övre högra kvadranten, trötthet, anorexi eller gulsot och/eller mörk urin) och att kontakta en vårdgivare omgående om dessa tecken eller symtom uppträder.

Somnolens och sedering

Varna patienterna om att använda farliga maskiner, inklusive motorfordon, tills de är rimligt säkra på att EPIDIOLEX inte påverkar dem negativt (t.ex, försämra omdöme, tänkande eller motoriska färdigheter) .

Självmordstankar och -beteende

Rådgiva patienter, deras vårdgivare och deras familjer att antiepileptika, inklusive EPIDIOLEX, kan öka risken för självmordstankar och självmordsbeteende och råda dem att vara vaksamma på uppkomst eller försämring av symtom på depression, ovanliga förändringar av humör eller beteende eller uppkomst av självmordstankar, självmordstänkanden, självmordsbeteende eller tankar på självskadebeteende. Instruera patienter, vårdgivare och familjer att omedelbart rapportera beteenden som ger anledning till oro till vårdgivare .

Avbrytande av antiepileptiska läkemedel (AED)

Rådge patienterna att inte avbryta användningen av EPIDIOLEX utan att samråda med sin vårdgivare. EPIDIOLEX ska normalt sättas ut gradvis för att minska risken för ökad anfallsfrekvens och status epilepticus .

Graviditetsregister

Rådgiva patienter att meddela sin vårdgivare om de blir gravida eller har för avsikt att bli gravida under EPIDIOLEX-behandling. Uppmuntra kvinnor som tar EPIDIOLEX att registrera sig i North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry om de blir gravida. Detta register samlar in information om säkerheten för antiepileptiska läkemedel under graviditet .

Drogtester

Visa patienterna om risken för positiva cannabisdrogtester.

Nonklinisk toxikologi

Karcinogenes och mutagenes

Karcinogenes

Att adekvata studier av den cancerframkallande potentialen hos cannabidiol har inte genomförts.

Mutagenes

Cannabidiol var negativt för genotoxicitet i in vitro (Ames) och in vivo (Comet hos råtta och micronukleus i benmärg) tester.

Fertilitetsnedsättning

Oral administrering av cannabidiol (0, 75, 150 eller 250 mg/kg/dag) till han- och honråttor, före och under hela parningen och fortsatt hos honorna under tidig dräktighet, gav inga negativa effekter på fertiliteten. Den högsta testade dosen var förknippad med plasmaexponeringar (AUC) ungefär 60 och 34 gånger högre än hos människor vid RHD på 20 respektive 25 mg/kg/dag.

Användning hos särskilda populationer

Graviditet

Register över exponering under graviditet

Det finns ett register över exponering under graviditet som övervakar graviditetsutfallet hos kvinnor som exponerats för antiepileptiska läkemedel (AED), såsom EPIDIOLEX, under graviditet. Uppmuntra kvinnor som tar EPIDIOLEX under graviditeten att registrera sig i North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry genom att ringa det avgiftsfria numret 1-888-233-2334 eller besöka http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Risksammanfattning

Det finns inga adekvata data om utvecklingsrisker i samband med användning av EPIDIOLEX hos gravida kvinnor. Administrering av cannabidiol till dräktiga djur gav bevis för utvecklingstoxicitet (ökad embryofetal mortalitet hos råttor och minskad kroppsvikt hos foster hos kaniner; minskad tillväxt, försenad sexuell mognad, långsiktiga neurobeteendeförändringar och negativa effekter på reproduktionssystemet hos avkommor från råttor) vid exponering av maternell plasma som liknar (kanin) eller är större (råtta) än (råtta) den som förekommer hos människor vid terapeutiska doser (se Djuruppgifter). I den allmänna befolkningen i USA är den uppskattade bakgrundsrisken för allvarliga missbildningar och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2 – 4 % respektive 15 – 20 %. Bakgrundsriskerna för stora fosterskador och missfall för de angivna populationerna är okända.

Data

Data om djur

Oral administrering av cannabidiol (0, 75, 150 eller 250 mg/kg/dag) till dräktiga råttor under hela organogenesiperioden resulterade i embryofetal dödlighet vid den högsta testade dosen. Det fanns inga andra läkemedelsrelaterade maternella eller utvecklingsrelaterade effekter. Den högsta dosen utan effekt för embryofetal toxicitet hos råttor var förknippad med exponering av cannabidiol i plasma hos modern (AUC) ungefär 16 och 9 gånger högre än hos människa vid de rekommenderade doserna för människa (RHD) på 20 respektive 25 mg/kg/dag.

Oral administrering av cannabidiol (0, 50, 80 eller 125 mg/kg/dag) till dräktiga kaniner under hela organogenesen resulterade i minskad kroppsvikt hos fostret och ökade strukturella variationer hos fostret vid den högsta dosen som testades, vilket också var förknippat med maternell toxicitet. Maternell plasmaexponering av cannabidiol vid nolleffektnivån för embryofetal utvecklingstoxicitet hos kaniner var lägre än exponeringen hos människor vid RHD:erna.

När cannabidiol (75, 150 eller 250 mg/kg/dag) administrerades oralt till råttor under hela dräktigheten och laktationen observerades minskad tillväxt, försenad könsmognad, neurobeteendeförändringar (minskad aktivitet) och negativa effekter på hanarnas utveckling av reproduktionsorganen (små testiklar hos den vuxna avkomman) och fertilitet hos avkomman vid medelhög och hög dos. Dessa effekter inträffade i avsaknad av toxicitet hos modern. Dosen utan effekt för utvecklingstoxicitet före och efter födseln hos råttor var förknippad med exponering av cannabidiol i plasma hos modern cirka 9 och 5 gånger högre än hos människa vid RHD på 20 respektive 25 mg/kg/dag.

Amning

Risksammanfattning

Det finns inga uppgifter om förekomsten av cannabidiol eller dess metaboliter i humanmjölk, om effekterna på det ammade spädbarnet eller om effekterna på mjölkproduktionen. De utvecklingsmässiga och hälsomässiga fördelarna med amning bör övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av EPIDIOLEX och eventuella negativa effekter på det ammade spädbarnet av EPIDIOLEX eller av det underliggande tillståndet hos modern.

Pediatrisk användning

Säkerheten och effekten av EPIDIOLEX för behandling av anfall i samband med LGS, DS eller TSC har fastställts hos patienter som är 1 år gamla och äldre. Användningen av EPIDIOLEX vid dessa indikationer stöds av adekvata och välkontrollerade studier hos patienter 2 år och äldre med LGS och DS och hos patienter 1 år och äldre med TSC .

Säkerheten och effekten av EPIDIOLEX hos pediatriska patienter under 1 år har inte fastställts.

Data från unga djur

Administrering av cannabidiol (subkutana doser på 0 eller 15 mg/kg på postnatala dagar (PND) 4-6 följt av oral administrering av 0, 100, 150, eller 250 mg/kg på PND 7-77) till unga råttor i 10 veckor resulterade i ökad kroppsvikt, försenad könsmognad hos hanar, neurobehaviorala effekter (minskad lokomotorisk aktivitet och vantrivsel vid auditiv startle), ökad benmineraltäthet och vakuolering av hepatocyter i levern. En dos utan effekt fastställdes inte. Den lägsta dos som orsakade utvecklingstoxicitet hos unga råttor (15 sc/100 po mg/kg) var förknippad med cannabidiololexponeringar (AUC) ungefär 15 och 8 gånger högre än hos människor vid RHD på 20 respektive 25 mg/kg/dag.

Geriatrisk användning

Kliniska prövningar av EPIDIOLEX vid behandling av LGS, DS och TSC inkluderade inte ett tillräckligt antal patienter över 55 år för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre patienter eller inte. I allmänhet bör dosvalet för en äldre patient vara försiktigt och vanligtvis börja i den nedre delen av doseringsintervallet, vilket återspeglar den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion och av samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling .

Hepatisk nedsättning

På grund av ökad exponering för EPIDIOLEX är dosjusteringar nödvändiga hos patienter med måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning . EPIDIOLEX kräver inga dosjusteringar hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion.