COMPASS

Pregunta clínica

En pacientes con enfermedad aterosclerótica estable establecida, ¿es rivaroxabán más aspirina más eficaz que la aspirina sola para reducir la muerte cardiovascular, el ictus o el IM no mortal?

Línea de fondo

En pacientes con enfermedad aterosclerótica estable establecida, rivaroxabán más aspirina dio lugar a una modesta reducción del riesgo absoluto del 1,3% en la muerte cardiovascular, el ictus o el IM no mortal, con una tendencia a la mejora de la mortalidad. Este beneficio se vio compensado por un aumento del 1,2% del riesgo absoluto de hemorragia mayor.

Puntos principales

A pesar de las estrategias efectivas de prevención secundaria en pacientes con enfermedad aterosclerótica estable establecida, el riesgo de eventos recurrentes permanece en el rango del 5-10% por año. Los estudios anteriores en los que se investigó si la anticoagulación terapéutica con warfarina, además de la aspirina a dosis bajas estándar, han demostrado en gran medida una mejora modesta de las tasas de eventos, pero con un aumento sustancial del riesgo de hemorragia (incluida la hemorragia intracraneal). No está claro si los nuevos anticoagulantes orales de acción directa (por ejemplo, el rivaroxabán), que demuestran una eficacia antitrombótica similar a la de la warfarina pero con menor riesgo de hemorragia, pueden proporcionar un medio más seguro de protección trombótica más eficaz. Además, el ensayo ATLAS ACS-2, TIMI 51 demostró que, en pacientes con síndrome coronario agudo reciente, el rivaroxabán en dosis bajas, además del tratamiento antiplaquetario dual de fondo, redujo las tasas de trombosis recurrente sin aumentar las tasas de hemorragia. Sin embargo, el ensayo ATLAS ha sido criticado por la falta de datos, lo que ha generado incertidumbre sobre sus resultados. Se necesitaba un ensayo aleatorizado de rivaroxabán además de aspirina en pacientes con enfermedad aterosclerótica estable.

El ensayo 2017 Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies (COMPASS) aleatorizó a 27.395 pacientes a tres tratamientos: a) rivaroxabán 2.5MG dos veces al día con aspirina, b) rivaroxabán 5MG dos veces al día solo, y c) aspirina sola, y se evaluó un resultado primario de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular o IM no mortal. Cabe destacar que se excluyeron 2.320 pacientes durante la fase de rodaje, por lo que la población analizada fue probablemente muy seleccionada. En un seguimiento medio de 23 meses (tras la finalización anticipada del ensayo debido a la consecución del umbral de eficacia provisional), rivaroxabán más aspirina se asoció a una reducción del riesgo absoluto del 1,3% en el resultado primario en comparación con la aspirina sola. La reducción del riesgo relativo en el resultado primario fue del 24%. Esto fue impulsado por reducciones en gran medida simétricas en cada componente del resultado primario, aunque ninguna de las diferencias de los componentes individuales alcanzó significación estadística tras el ajuste por comparaciones múltiples (aunque la tasa absoluta de mortalidad por todas las causas se redujo en un 0,7% con significación marginal). Cabe destacar que otra publicación documentó una reducción de los eventos cardíacos y de las extremidades entre los adultos con EAP estable o enfermedad de la arteria carótida.

El uso de rivaroxabán más aspirina también se asoció con un aumento absoluto del 1,2% de las hemorragias graves en comparación con la aspirina sola, aunque la tasa de hemorragia intracraneal fue similar. La mayoría de las hemorragias fueron gastrointestinales. Cabe destacar que la definición de hemorragia ISTH modificada utilizada en el COMPASS fue más amplia; todas las hemorragias que condujeron a la presentación en un centro de atención aguda o a la hospitalización se consideraron mayores.

Un resultado de beneficio clínico neto que intentaba incorporar tanto los resultados trombóticos como los hemorrágicos demostró una reducción absoluta del 1,2% de los eventos con el grupo de rivaroxabán más aspirina en comparación con la aspirina sola. Cuando se comparó el rivaroxabán solo con el ácido acetilsalicílico solo, básicamente todos los criterios de valoración trombóticos fueron similares, pero con un mayor riesgo de hemorragia asociado al uso de rivaroxabán.

En resumen, el ensayo COMPASS proporciona más pruebas de que el uso de rivaroxabán además de la aspirina de fondo es eficaz para reducir los resultados trombóticos en pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida. Sin embargo, la evidencia adicional de un aumento de las hemorragias graves con este enfoque requerirá una consideración cuidadosa y estudios adicionales. En este momento, basándose en los resultados de COMPASS, la adición de rivaroxaban a la aspirina de fondo en pacientes con enfermedad aterosclerótica estable establecida es ahora una consideración legítima que tendrá que hacerse caso por caso, particularmente en pacientes cuyo alto riesgo trombótico se considera sustancialmente mayor que el riesgo de hemorragia.

Directrices

A fecha de agosto de 2017, no se han publicado directrices que reflejen los resultados de este ensayo.

Diseño

• Ensayo controlado aleatorio prospectivo, multicéntrico, doble ciego, con diseño factorial parcial de 3 por 2
• N=27,395
  • Rivaroxabán y aspirina (n=9152)
  • Rivaroxabán solo (n=9117)
  • Aspirina sola (n=9126)
• Entorno: 602 centros de 33 países
• Inscripción: Marzo de 2013 a mayo de 2016
• Seguimiento medio: 23 meses
• Análisis: Por intención de tratar
• Resultado primario: Muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular o IM no mortal

Población

Criterios de inclusión

• Presencia de EAC o EAP
  • EAC definida como cualquiera de:
    • Infarto de miocardio en los últimos 20 años
    • Enfermedad coronaria multivaso con síntomas o con historia de angina estable o inestable
    • ICP multivaso
    • CABG multivaso
  • EAP definida como cualquiera de:
    • Cirugía de bypass aortofemoral previa, cirugía de bypass de la extremidad o ACTP de las arterias ilíaca, infrainguinal
    • Amputación previa de la extremidad o del pie por enfermedad vascular arterial
    • Antecedentes de claudicación (dolor de la extremidad periférica con un ITB < 0.90 o ≥ 50% de estenosis de la arteria periférica por angiografía o ecografía dúplex)
    • Revascularización carotídea previa o estenosis carotídea asintomática ≥ 50% ya sea por angiografía o ecografía dúplex
• Si se incluye para EAC, también se requiere cualquiera de:
  • Edad ≥ 65 años
  • Edad < 65 años con aterosclerosis documentada o revascularización que implique al menos 1 lecho vascular adicional o presencia de al menos 2 de:
    • Fumador actual
    • Diabetes
    • Disfunción renal con TFGe < 60mL/min
    • Insuficiencia cardíaca
    • Noictus lacunar ≥ 1 mes antes de la aleatorización

Criterios de exclusión

• Alto riesgo de hemorragia
• Ictus en el plazo de 1 mes o cualquier antecedente de ictus hemorrágico o lacunar
• Insuficiencia cardíaca grave con FEVI conocida < 30% o NYHA III o IV
• FG estimado < 15mL/min
• Necesidad de tratamiento antiplaquetario dual, otra terapia antiplaquetaria sin aspirina, o terapia anticoagulante oral
• Enfermedad no cardiovascular conocida asociada a un mal pronóstico o que aumenta el riesgo de efecto adverso de los medicamentos del estudio
• Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicación conocida a rivaroxaban, aspirina, pantoprazol o excipientes o procedimientos del estudio
• Tratamiento sistémico con inhibidores fuertes del CYP3A4
• Cualquier enfermedad hepática conocida con coagulopatía
• Sujetos embarazados, en periodo de lactancia o en edad fértil y sexualmente activos sin métodos anticonceptivos

Características basales

Del grupo de sólo aspirina

• Demografía: edad 68 años.2, mujer 21,8%, IMC 28,4, blanco 62,3%
• Cardiovascular: Colesterol total 4,2 mmol/L, tabaco 21,6%, HTA 75,4%, diabetes 38,1%, ictus 3,7%, IM previo 62,7%, insuficiencia cardiaca 21,7%, EAC 90,5%, EAP 27,4%, TFGe < 30mL/min 0,9%, TFGe 30 a < 60 mL/min 22,2%
• Medicaciones: IECA/ARB 70,8%, BCC 27,2%, diurético 30,1%, betabloqueante 70,1%, antilipídico 89,4%, AINE 5,2%, IBP 35,8%

Intervenciones

• Aleatorizados 1:1:1 a rivaroxabán más aspirina, rivaroxabán solo o aspirina sola
  • Rivaroxabán 2.5MG dos veces al día con aspirina 100MG diaria
  • Rivaroxaban 5MG dos veces al día (con placebo emparejado con aspirina)
  • Aspirina 100MG diaria (con placebo emparejado con rivaroxaban)
• Antes de la aleatorización, los pacientes entraron en una fase de rodaje durante la cual recibieron un placebo emparejado con rivaroxabán dos veces al día y aspirina 100MG diaria
• Aleatorización estratificada por centro y uso de tratamiento con IBP al inicio
• Los pacientes elegibles para IBP también fueron aleatorizados a IBP o placebo emparejado (para un ensayo separado)
• Tras la aleatorización, los pacientes fueron vistos al mes y a los 6 meses y después cada 6 meses

Resultados

Las comparaciones son rivaroxaban más aspirina vs. rivaroaxaban solo vs. aspirina sola

Las relaciones de riesgo se presentan como rivaroxaban más aspirina vs. rivaroxaban solo y rivaroxaban solo vs. aspirina sola. aspirina sola

Resultados primarios

Muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, IM no fatal 379 (4,1%) vs. 448 (4,9%) vs. 496 (5,4%)

Resultados secundarios

Umbral p<0.0025 debido a la corrección por comparaciones múltiples

Accidente cerebrovascular isquémico, IM no mortal, LPA o muerte cardiovascular 329 (3,6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Accidente cerebrovascular isquémico, IM no mortal, LPA o muerte por enfermedad coronaria 329 (3.6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Mortalidad por todas las causas 313 (3,4%) vs. 366 (4,0%) vs. 378 (4,1%) Accidente cerebrovascular (isquémico o incierto) 68 (0,7%) vs. 91 (1,0%) vs. 132 (1,4) Accidente cerebrovascular (hemorrágico) 15 (0.2%) vs. 27 (0,3%) vs. 10 (0,1%)

Análisis de subgrupos

Los efectos de rivaroxaban más aspirina en comparación con la aspirina sola en el resultado primario y en la hemorragia mayor fueron consistentes entre los subgrupos que se definieron según la edad, el sexo, la región geográfica, la raza o el grupo étnico, el peso corporal, la función renal y los antecedentes de factores de riesgo cardiovascular

Eventos adversos

Hemorragia mayor 288 (3.1%) vs. 255 (2,8%) vs. 170 (1,9%) Hemorragia intracraneal sintomática no mortal 21 (0,2%) vs. 32 (0,4%) vs. 19 (0,2%)

Resultado de beneficio clínico neto

Muerte CV, ictus, IM no mortal, hemorragia mortal o hemorragia sintomática en órgano crítico 431 (4,7%) vs. 504 (5,5%) vs. 534 (5.9%)

Críticas

• La exclusión de 2.320 participantes tras el periodo de rodaje (por falta de adherencia/tolerancia) plantea la posibilidad de un sesgo de selección y una menor generalizabilidad
• El estudio finalizó antes de tiempo debido a la eficacia de rivaroxaban más aspirina frente a la aspirina sola. Como resultado, el estudio puede sobrestimar el grado de beneficio de rivaroxabán más aspirina y potencialmente subestimar el grado de aumento de las hemorragias con esta terapia
• La falta de significación estadística de la tendencia observada hacia la mejora de la mortalidad con la combinación de rivaroxabán más aspirina puede deberse a una potencia insuficiente para este resultado

Financiación

• El patrocinador del ensayo (Bayer) participó en el desarrollo del protocolo del estudio, así como en su realización y supervisión
• Autores con múltiples vínculos con la industria

Lectura adicional

1. Anand SS & Yusuf S Anticoagulantes orales en pacientes con enfermedad arterial coronaria. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroxaban con o sin aspirina en pacientes con enfermedad arterial periférica o carotídea estable: un ensayo internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet 2017. :.