Granzym

Granzymer er serinproteaser, der frigives af cytoplasmatiske granula i cytotoksiske T-celler og naturlige dræberceller (NK-celler). De fremkalder programmeret celledød (apoptose) i målcellen og eliminerer således celler, der er blevet kræft eller er inficeret med virus eller bakterier. Granzymer dræber også bakterier og hæmmer viral replikation. I NK-celler og T-celler er granzymer pakket ind i cytotoksiske granula sammen med perforin. Granzymer kan også påvises i det ru endoplasmatiske retikulum, golgi-komplekset og trans-golgi-retikulumet. Indholdet af de cytotoksiske granula har til funktion at gøre det muligt for granzymerne at trænge ind i målcellens cytosol. Granulerne frigives i en immunsynapse, der er dannet med en målcelle, hvor perforin formidler afgivelsen af granzymerne til endosomer i målcellen og endelig til målcellens cytosol. Granzymer er en del af serinesterasefamilien. De er nært beslægtede med andre immune serinproteaser, der udtrykkes af medfødte immunceller, såsom neutrofilt elastase og cathepsin G.

Granzym B aktiverer apoptose ved at aktivere caspaser (især caspase-3), som kløver mange substrater, herunder caspaseaktiveret DNase, for at udføre celledøden. Granzym B kløver også proteinet Bid, som rekrutterer proteinerne Bax og Bak til at ændre mitokondriernes membranpermeabilitet, hvilket medfører frigivelse af bl.a. cytochrom c (som er en af de dele, der er nødvendige for at aktivere caspase-9 via apoptosomet), Smac/Diablo og Omi/HtrA2 (som undertrykker inhibitor of apoptosis proteiner (IAP’er)). Granzym B kløver også mange af de proteiner, der er ansvarlige for apoptose, når der ikke er caspaseaktivitet. De andre granzymer aktiverer celledøden ved caspaseafhængige og caspaseuafhængige mekanismer.

Ud over at dræbe deres målceller kan granzymer også målrette og dræbe intracellulære patogener. Granzyme A og B inducerer dødelig oxidativ skade i bakterier ved at kløve komponenter af elektrontransportkæden, mens granzym B kløver virale proteiner for at hæmme viral aktivering og replikation. Granzymerne binder sig direkte til nukleinsyrerne DNA og RNA; dette fremmer deres spaltning af nukleinsyrebindende proteiner.

For nylig er det blevet påvist, at granzymer ud over T-lymfocytter også udtrykkes i andre typer immunceller såsom dendritiske celler, B-celler og mastceller. Desuden kan granzymer også udtrykkes i ikke-immune celler såsom keratinocytter, pneumocytter og chondrocytter. Da mange af disse celletyper enten ikke udtrykker perforin eller ikke danner immunologiske synapser, frigives granzym B ekstracellulært. Ekstracellulært granzym B kan ophobes i det ekstracellulære rum i sygdomme, der er forbundet med dysreguleret eller kronisk inflammation, hvilket fører til nedbrydning af ekstracellulære matrixproteiner og forringet vævsheling og remodellering. Ekstracellulært granzym B er blevet impliceret i patogenesen for aterosklerose, aneurisme, vaskulær lækage, kronisk sårheling og hudens aldring.