FAK-signalering i human cancer som et mål for terapi

Focal adhesion kinase (FAK) er en vigtig regulator af vækstfaktorreceptor- og integrin-medierede signaler, der styrer grundlæggende processer i normale og kræftceller gennem sin kinaseaktivitet og stilladsfunktion. Øget FAK-ekspression og -aktivitet forekommer i primære og metastaserende kræftformer af mange vævsoprindelser og er ofte forbundet med dårligt klinisk resultat, hvilket fremhæver FAK som en potentiel determinant for tumorudvikling og metastase. Data fra cellekultur- og dyremodeller af kræft giver stærke beviser for, at FAK fremmer malignitet ved at regulere tumorigene og metastatiske potentiale gennem stærkt koordinerede signalnetværk, der orkestrerer en række forskellige cellulære processer, såsom celleoverlevelse, proliferation, migration, invasion, epithelial-mesenkymal overgang, angiogenese og regulering af kræftstamcelleaktiviteter. En sådan integreret rolle i styringen af ondartede egenskaber tyder på, at FAK udgør et potentielt mål for kræftterapeutiske midler. Selv om farmakologisk målretning af FAK-saffoldfunktionen stadig befinder sig på et tidligt udviklingsstadium, er en række små molekylbaserede FAK-tyrosinkinasehæmmere på nuværende tidspunkt under præklinisk og klinisk afprøvning. Især PF-00562271, VS-4718 og VS-6063 viser lovende kliniske aktiviteter hos patienter med udvalgte solide kræftformer. Klinisk afprøvning af rationelt udviklede FAK-målrettede midler med implementering af prædiktive responsbiomarkører, som f.eks. merlinmangel for VS-4718 i mesotheliom, kan bidrage til at forbedre det kliniske resultat for kræftpatienter. I denne artikel har vi gennemgået den aktuelle viden om FAK-signalering i human cancer og den seneste udvikling inden for generering og klinisk anvendelse af FAK-målrettede farmakologiske midler.