Epidiolex

VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet PRÆCAUTIONER.

FORSIGTIGELSER

Hepatocellulær skade

EPIDIOLEX kan forårsage dosisrelaterede forhøjelser af levertransaminaser (alaninaminotransferase og/eller aspartataminotransferase ). I kontrollerede undersøgelser for LGS og DS (doser på 10 og 20 mg/kg/dag) og TSC (25 mg/kg/dag) var forekomsten af ALT-forhøjelser over 3 gange den øvre grænse for normal (ULN) 13 % (doser på 10 og 20 mg/kg/dag) og 12 % (dosis på 25 mg/kg/dag) hos EPIDIOLEX-behandlede patienter sammenlignet med 1 % hos patienter, der fik placebo. Mindre end 1 % af de EPIDIOLEX-behandlede patienter havde et ALT- eller AST-niveau, der var større end 20 gange ULN-grænsen. Der var tilfælde af transaminaseforhøjelser i forbindelse med hospitalsindlæggelse hos patienter, der tog EPIDIOLEX. I kliniske forsøg opstod serumtransaminaseforhøjelser typisk i de første to måneder efter behandlingsstart; der blev dog observeret nogle tilfælde op til 18 måneder efter behandlingsstart, især hos patienter, der samtidig tog valproat. Opløsning af transaminaseforhøjelserne opstod ved seponering af EPIDIOLEX eller reduktion af EPIDIOLEX og/eller sideløbende valproat i omkring to tredjedele af tilfældene. I ca. en tredjedel af tilfældene opløstes transaminaseforhøjelserne under fortsat behandling med EPIDIOLEX uden dosisreduktion.

Risikofaktorer for transaminaseforhøjelse

Komitant valproat og clobazam

De fleste ALT-forhøjelser opstod hos patienter, der tog samtidig valproat . Samtidig brug af clobazam øgede også forekomsten af transaminaseforhøjelser, dog i mindre grad end valproat . Hos EPIDIOLEX-behandlede patienter med LGS eller DS (doser på 10 og 20 mg/kg/dag) var forekomsten af ALT-forhøjelser større end 3 gange ULN 30 % hos patienter, der både tog valproat og clobazam samtidig, 21 % hos patienter, der tog valproat samtidig (uden clobazam), 4 % hos patienter, der tog clobazam samtidig (uden valproat), og 3 % hos patienter, der ikke tog nogen af lægemidlerne. Hos EPIDIOLEX-behandlede patienter med TSC (25 mg/kg/dag) var incidensen af ALT-forhøjelser større end 3 gange ULN 20 % hos patienter, der både tog valproat og clobazam samtidig, 25 % hos patienter, der tog valproat (uden clobazam) samtidig, 0 % hos patienter, der tog clobazam (uden valproat) samtidig, og 6 % hos patienter, der ingen af lægemidlerne tog. Overvej seponering eller dosisjustering af valproat eller clobazam, hvis leverenzymforhøjelser forekommer.

Dosis

Transaminaseforhøjelser er generelt dosisrelaterede. Hos patienter med DS eller LGS (10 og 20 mg/kg/dag) eller TSC (25 mg/kg/dag) blev der rapporteret ALT-forhøjelser større end 3 gange ULN hos henholdsvis 17 % og 12 % af patienterne, der fik EPIDIOLEX 20 eller 25 mg/kg/dag, sammenlignet med 1 % hos patienter, der fik EPIDIOLEX 10 mg/kg/dag. Risikoen for ALT-forhøjelser var højere (25 %) hos patienter med TSC, der fik en dosis over den anbefalede vedligeholdelsesdosis på 25 mg/kg/dag i studie 4.

Baseline transaminaseforhøjelser

Patienter med baseline transaminaseværdier over ULN havde højere forekomst af transaminaseforhøjelser, når de tog EPIDIOLEX. I de kontrollerede forsøg med DS og LGS (studie 1, 2 og 3) hos patienter, der fik EPIDIOLEX 20 mg/kg/dag, var hyppigheden af behandlingsudløsende ALT-forhøjelser på mere end 3 gange ULN 30 %, når ALT var over ULN ved baseline, sammenlignet med 12 %, når ALT var inden for normalområdet ved baseline. Ingen patienter, der fik EPIDIOLEX 10 mg/kg/dag, oplevede ALT-forhøjelser større end 3 gange ULN, når ALT var over ULN ved baseline, sammenlignet med 2 % af de patienter, hos hvem ALT var inden for normalområdet ved baseline. I det kontrollerede TSC-studie (studie 4) hos patienter, der fik EPIDIOLEX 25 mg/kg/dag, var hyppigheden af behandlingsudløsende ALT-forhøjelser på mere end 3 og 5 gange ULN begge 11 %, når ALT var over ULN ved baseline, sammenlignet med henholdsvis 12 % og 6 %, når ALT var inden for normalområdet ved baseline.

Monitorering

Generelt er transaminaseforhøjelser på mere end 3 gange ULN i tilstedeværelse af forhøjet bilirubin uden en alternativ forklaring en vigtig prædiktor for alvorlig leverskade. Tidlig identifikation af forhøjede leverenzymer kan mindske risikoen for et alvorligt udfald. Patienter med forhøjede baseline-transaminaseværdier over 3 gange ULN, ledsaget af forhøjede bilirubinværdier over 2 gange ULN, bør evalueres inden iværksættelse af EPIDIOLEX-behandling.

Før behandling med EPIDIOLEX påbegyndes, skal man indhente serumtransaminaser (ALT og AST) og totalbilirubinværdier. Serumtransaminaser og totalbilirubinniveauer skal opgøres 1 måned, 3 måneder og 6 måneder efter påbegyndelse af behandling med EPIDIOLEX og derefter med jævne mellemrum eller som klinisk indiceret. Serumtransaminaser og totalbilirubinniveauer bør også opgøres inden for 1 måned efter ændringer i EPIDIOLEX-doseringen og tilføjelse af eller ændringer i medicin, der er kendt for at påvirke leveren. Overvej hyppigere overvågning af serumtransaminaser og bilirubin hos patienter, der tager valproat, eller som har forhøjede leverenzymer ved baseline.

Hvis en patient udvikler kliniske tegn eller symptomer, der tyder på leverdysfunktion (f.eks, uforklarlig kvalme, opkastning, smerter i højre øvre kvadrant af maven, træthed, anoreksi eller gulsot og/eller mørk urin), skal man straks måle serumtransaminaser og totalbilirubin og afbryde eller indstille behandlingen med EPIDIOLEX, alt efter omstændighederne. Afbryd EPIDIOLEX hos alle patienter med forhøjede transaminaseværdier på mere end 3 gange ULN og bilirubinniveauer på mere end 2 gange ULN. Patienter med vedvarende transaminaseforhøjelser på mere end 5 gange ULN skal også have behandlingen afbrudt. Patienter med langvarige forhøjninger af serumtransaminaser bør vurderes for andre mulige årsager. Overvej dosisjustering af enhver samtidig administreret medicin, der er kendt for at påvirke leveren (f.eks. valproat og clobazam).

Somnolens og sedation

EPIDIOLEX kan forårsage somnolens og sedation. I kontrollerede undersøgelser for LGS og DS (doser på 10 og 20 mg/kg/dag) var forekomsten af somnolens og sedation (herunder lethargi) 32 % hos EPIDIOLEX-behandlede patienter (27 % og 34 % af patienter, der fik EPIDIOLEX 10 eller 20 mg/kg/dag, henholdsvis) sammenlignet med 11 % hos patienter, der fik placebo, og var generelt dosisrelateret. Raten var højere hos patienter, der samtidig fik clobazam (46 % hos EPIDIOLEX-behandlede patienter, der fik clobazam, sammenlignet med 16 % hos EPIDIOLEX-behandlede patienter, der ikke fik clobazam). I den kontrollerede undersøgelse for TSC var forekomsten af somnolens og sedation (herunder lethargi) 19 % hos EPIDIOLEX-behandlede patienter (25 mg/kg/dag) sammenlignet med 17 % hos patienter på placebo. Forekomsten var højere hos patienter, der samtidig fik clobazam (33 % hos EPIDIOLEX-behandlede patienter, der fik clobazam, sammenlignet med 14 % hos EPIDIOLEX-behandlede patienter, der ikke fik clobazam). Generelt var disse virkninger mere almindelige i begyndelsen af behandlingen og kan aftage med fortsat behandling. Andre CNS-depressive midler, herunder alkohol, kan potensere somnolens og sedationseffekten af EPIDIOLEX. Ordinerende læger bør overvåge patienterne for somnolens og sedation og bør råde patienterne til ikke at køre bil eller betjene maskiner, indtil de har fået tilstrækkelig erfaring med EPIDIOLEX til at vurdere, om det påvirker deres evne til at køre bil eller betjene maskiner negativt.

Selvmordsadfærd og -tanker

Antiepileptika (AED’er), herunder EPIDIOLEX, øger risikoen for selvmordstanker eller -adfærd hos patienter, der tager disse lægemidler uanset indikation. Patienter, der behandles med en AED til enhver indikation, skal overvåges for fremkomst eller forværring af depression, selvmordstanker eller selvmordsadfærd eller usædvanlige ændringer i humør eller adfærd.

Poolede analyser af 199 placebokontrollerede kliniske forsøg (mono- og tillægsbehandling) med 11 forskellige AED’er viste, at patienter randomiseret til en af AED’erne havde ca. dobbelt så stor risiko (justeret relativ risiko 1,8, 95% CI:1,2, 2,7) for selvmordstanker eller -adfærd sammenlignet med patienter randomiseret til placebo. I disse forsøg, som havde en medianbehandlingsvarighed på 12 uger, var den anslåede incidens af selvmordsadfærd eller selvmordstanker blandt 27863 AED-behandlede patienter 0,43 % sammenlignet med 0,24 % blandt 16029 placebobehandlede patienter, hvilket svarer til en stigning på ca. ét tilfælde af selvmordstanker eller -adfærd for hver 530 behandlede patienter. Der var fire selvmord hos lægemiddelbehandlede patienter i forsøgene og ingen hos placebobehandlede patienter, men antallet er for lille til at tillade nogen konklusion om lægemiddelvirkningen på selvmord.

Den øgede risiko for selvmordstanker eller -adfærd med AED’er blev observeret så tidligt som 1 uge efter påbegyndt lægemiddelbehandling med AED’er og varede ved i hele den vurderede behandlingstid. Da de fleste forsøg, der indgik i analysen, ikke strakte sig længere end 24 uger, kunne risikoen for selvmordstanker eller selvmordsadfærd efter 24 uger ikke vurderes.

Risikoen for selvmordstanker eller selvmordsadfærd var generelt ensartet blandt lægemidlerne i de analyserede data. Konstateringen af en øget risiko med AED’er med varierende virkningsmekanismer og på tværs af en række indikationer tyder på, at risikoen gælder for alle AED’er, der anvendes til enhver indikation. Risikoen varierede ikke væsentligt efter alder (5-100 år) i de kliniske forsøg, der blev analyseret. Tabel 2 viser den absolutte og relative risiko efter indikation for alle evaluerede AED’er.

Tabel 2: Risiko for selvmordstanker eller -adfærd efter indikation for antiepileptika i den sammenlagte analyse

Indikation	Placebo-patienter med hændelser pr. 1000 patienter	Medicin-patienter med hændelser pr. 1000 patienter	Relativ risiko: Forekomst af hændelser hos lægemiddelpatienter/forekomst hos placebo-patienter	Risikodifference: Forekomst af hændelser hos lægemiddelpatienter/forekomst hos placebo-patienter: Yderligere lægemiddelpatienter med hændelser pr. 1000 patienter
Epilepsi	1,0	3,4	3,5	2,4
Psykiatrisk	5,7	8.5	1.5	2.9
Andre	1.0	1.8	1.8	1.9	0,9
Total	2,4	4,3	1,8	1.9

Den relative risiko for selvmordstanker eller -adfærd var højere i kliniske forsøg hos patienter med epilepsi end i kliniske forsøg hos patienter med psykiatriske eller andre tilstande, men de absolutte risikoforskelle var ens for epilepsi- og psykiatriske indikationer.

Alle, der overvejer at ordinere EPIDIOLEX eller en anden AED, skal afveje risikoen for selvmordstanker eller -adfærd med risikoen for ubehandlet sygdom. Epilepsi og mange andre sygdomme, som AED’er ordineres til, er i sig selv forbundet med morbiditet og mortalitet og en øget risiko for selvmordstanker og selvmordsadfærd. Skulle selvmordstanker og -adfærd opstå under behandlingen, skal man overveje, om fremkomsten af disse symptomer hos en given patient kan være relateret til den sygdom, der behandles.

Hypersensitivitetsreaktioner

EPIDIOLEX kan forårsage overfølsomhedsreaktioner. Nogle forsøgspersoner i de kliniske forsøg med EPIDIOLEX havde pruritus, erytem og angioødem, der krævede behandling, herunder kortikosteroider og antihistaminer.

Patienter med kendt eller formodet overfølsomhed over for nogen af indholdsstofferne i EPIDIOLEX blev udelukket fra de kliniske forsøg. Hvis en patient udvikler overfølsomhedsreaktioner efter behandling med EPIDIOLEX, skal lægemidlet seponeres. EPIDIOLEX er kontraindiceret hos patienter med en tidligere overfølsomhedsreaktion over for cannabidiol eller nogen af ingredienserne i produktet, som omfatter sesamfrøolie .

Udtrapning af antiepileptika (AED’er)

Som med de fleste antiepileptika skal EPIDIOLEX generelt trækkes ud gradvist på grund af risikoen for øget anfaldsfrekvens og status epilepticus . Men hvis tilbagetrækning er nødvendig på grund af en alvorlig bivirkning, kan hurtig seponering overvejes.

Patientrådgivning

Rådgiv plejepersonalet eller patienten at læse den FDA-godkendte patientmærkning (Medicinhåndbog og brugsanvisning).

Administrationsinformation

Rådgiv patienter, der får ordineret EPIDIOLEX, at de skal bruge den medfølgende adapter og de medfølgende orale doseringssprøjter . Anvis patienterne om at kassere ubrugt EPIDIOLEX oral opløsning efter 12 uger efter første åbning af flasken.

Hepatocellulær skade

Informér patienterne om muligheden for forhøjelser af leverenzymer. Diskuter med patienten om vigtigheden af at måle leverlaboratorieværdierne og få dem vurderet af sundhedspersonalet før behandling med EPIDIOLEX og regelmæssigt under behandlingen . Oplys patienterne om de kliniske tegn eller symptomer, der tyder på leverdysfunktion (f.eks, uforklarlig kvalme, opkastning, smerter i højre øvre kvadrant af maven, træthed, anoreksi eller gulsot og/eller mørk urin) og til omgående at kontakte en sundhedsperson, hvis disse tegn eller symptomer opstår.

Somnolens og sedation

Advar patienter om at betjene farlige maskiner, herunder motorkøretøjer, indtil de er rimeligt sikre på, at EPIDIOLEX ikke påvirker dem negativt (f.eks, forringe dømmekraft, tænkning eller motoriske færdigheder) .

Selvmordstanker og -adfærd

Rådgive patienter, deres pårørende og deres familie om, at antiepileptika, herunder EPIDIOLEX, kan øge risikoen for selvmordstanker og -adfærd, og rådgive dem om at være opmærksomme på fremkomsten eller forværring af symptomer på depression, usædvanlige ændringer i humør eller adfærd eller fremkomsten af selvmordstanker, -adfærd eller tanker om selvskade. Instruer patienter, plejere og familier om straks at rapportere bekymrende adfærd til sundhedsvæsenet.

Afbrydelse af antiepileptika (AED’er)

Rådgiv patienterne, at de ikke må afbryde brugen af EPIDIOLEX uden at rådføre sig med deres sundhedsudbyder. EPIDIOLEX skal normalt gradvist trækkes tilbage for at reducere risikoen for øget anfaldsfrekvens og status epilepticus.

Graviditetsregister

Rådgiv patienterne til at underrette deres sundhedspersonale, hvis de bliver gravide eller har til hensigt at blive gravide under EPIDIOLEX-behandling. Tilskynd kvinder, der tager EPIDIOLEX, til at tilmelde sig North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry, hvis de bliver gravide. Dette register indsamler oplysninger om sikkerheden ved antiepileptiske lægemidler under graviditet.

Drugstest

Bedøm patienterne om muligheden for positive cannabis drug screeninger.

Nonklinisk toksikologi

Karcinogenese og mutagenese

Karcinogenese

Der er ikke gennemført tilstrækkelige undersøgelser af cannabidiols kræftfremkaldende potentiale.

Mutagenese

Cannabidiol var negativ for genotoksicitet i in vitro (Ames) og in vivo (rotte Comet og knoglemarvsmikronukleus) assays.

Forringelse af fertiliteten

Oral indgift af cannabidiol (0, 75, 150 eller 250 mg/kg/dag) til han- og hunrotter før og under parring og fortsat hos hunnerne i den tidlige drægtighed gav ingen skadelige virkninger på fertiliteten. Den højeste testede dosis var forbundet med plasmaeksponeringer (AUC) ca. 60 og 34 gange så høje som hos mennesker ved RHD’er på henholdsvis 20 og 25 mg/kg/dag.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Register over eksponering under graviditet

Der findes et register over eksponering under graviditet, som overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for antiepileptika (AED’er), såsom EPIDIOLEX, under graviditet. Tilskynd kvinder, der tager EPIDIOLEX under graviditet, til at tilmelde sig North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry ved at ringe til det gratis nummer 1-888-233-2334 eller besøge http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Risikoresumé

Der findes ingen tilstrækkelige data om udviklingsrisici forbundet med brugen af EPIDIOLEX hos gravide kvinder. Administration af cannabidiol til drægtige dyr gav tegn på udviklingstoksicitet (øget embryofetal mortalitet hos rotter og nedsat fostervægt hos kaniner; nedsat vækst, forsinket seksuel modning, langvarige neurobehaviorale ændringer og skadelige virkninger på reproduktionssystemet hos rotteafkom) ved maternel plasmaeksponering svarende til (kanin) eller større end (rotte) den hos mennesker ved terapeutiske doser (se Dyreoplysninger). I den almindelige befolkning i USA er den anslåede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 – 4 % og 15 – 20 %. Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter og abort for de angivne befolkningsgrupper er ukendt.

Data

Data for dyr

Oral indgift af cannabidiol (0, 75, 150 eller 250 mg/kg/dag) til drægtige rotter i hele organogeneseperioden resulterede i embryofetal mortalitet ved den højeste dosis, der blev testet. Der var ingen andre lægemiddelrelaterede maternelle eller udviklingsmæssige virkninger. Den højeste dosis uden effekt for embryofetal toksicitet hos rotter var forbundet med maternel plasmaeksponering af cannabidiol (AUC) ca. 16 og 9 gange så høj som hos mennesker ved de anbefalede doser til mennesker (RHD) på henholdsvis 20 og 25 mg/kg/dag.

Oral indgift af cannabidiol (0, 50, 80 eller 125 mg/kg/dag) til drægtige kaniner i hele organogenesen resulterede i nedsat fostervægt og øgede strukturelle variationer hos fosteret ved den højeste testede dosis, som også var forbundet med maternel toksicitet. Maternal plasma cannabidiol-eksponering på nul-effektniveauet for embryofetal udviklingstoksicitet hos kaniner var mindre end eksponeringen hos mennesker ved RHD’erne.

Når cannabidiol (75, 150 eller 250 mg/kg/dag) blev givet oralt til rotter under hele drægtighed og amning, blev der observeret nedsat vækst, forsinket seksuel modning, neuroadfærdsændringer (nedsat aktivitet) og negative virkninger på udviklingen af hanlige reproduktionsorganer (små testikler hos voksent afkom) og fertilitet hos afkommet ved den midterste og høje dosis. Disse virkninger opstod i fravær af toksicitet hos moderen. Dosis uden effekt for præ- og postnatal udviklingstoksicitet hos rotter var forbundet med maternel plasma cannabidiol eksponering ca. 9 og 5 gange så høj som hos mennesker ved RHD på henholdsvis 20 og 25 mg/kg/dag.

Atmning

Risikoresumé

Der er ingen data om tilstedeværelsen af cannabidiol eller dets metabolitter i humanmælk, virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moderens kliniske behov for EPIDIOLEX og eventuelle potentielle bivirkninger på det ammede spædbarn fra EPIDIOLEX eller fra moderens underliggende tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af EPIDIOLEX til behandling af anfald i forbindelse med LGS, DS eller TSC er blevet fastslået hos patienter på 1 år og derover. Anvendelsen af EPIDIOLEX til disse indikationer understøttes af tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos patienter på 2 år og derover med LGS og DS og hos patienter på 1 år og derover med TSC .

Sikkerheden og effektiviteten af EPIDIOLEX hos pædiatriske patienter under 1 år er ikke blevet fastslået.

Data fra unge dyr

Administration af cannabidiol (subkutane doser på 0 eller 15 mg/kg på postnatale dage (PND) 4-6 efterfulgt af oral administration af 0, 100, 150, eller 250 mg/kg på PND 7-77) til unge rotter i 10 uger resulterede i øget kropsvægt, forsinket seksuel modning af hanner, neuroadfærdsmæssige virkninger (nedsat lokomotorisk aktivitet og auditiv startle habituation), øget knoglemineraltæthed og leverhepatocytvakuolisering. Der blev ikke fastsat en dosis uden virkning. Den laveste dosis, der forårsagede udviklingstoksicitet hos unge rotter (15 sc/100 po mg/kg), var forbundet med cannabidioleksponeringer (AUC) ca. 15 og 8 gange så høje som hos mennesker ved RHD på henholdsvis 20 og 25 mg/kg/dag.

Geriatrisk brug

Kliniske forsøg med EPIDIOLEX til behandling af LGS, DS og TSC omfattede ikke et tilstrækkeligt antal patienter over 55 år til at afgøre, om de responderer anderledes end yngre patienter. Generelt bør dosisvalg til en ældre patient være forsigtigt og normalt starte i den lave ende af doseringsområdet, hvilket afspejler den større hyppighed af nedsat lever-, nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelbehandling .

Hepatisk svækkelse

På grund af en øget eksponering for EPIDIOLEX er det nødvendigt med dosisjusteringer hos patienter med moderat eller svær hepatisk svækkelse . EPIDIOLEX kræver ingen dosisjusteringer hos patienter med let nedsat leverfunktion.