COMPASS

Klinisk spørgsmål

Er rivaroxaban plus aspirin hos patienter med etableret stabil aterosklerotisk sygdom mere effektivt end aspirin alene med hensyn til at reducere kardiovaskulær død, slagtilfælde eller ikke-dødelig MI?

Bottom Line

I patienter med etableret stabil aterosklerotisk sygdom resulterede rivaroxaban plus aspirin i en beskeden absolut risikoreduktion på 1,3 % i kardiovaskulær død, slagtilfælde eller ikke-dødelig MI, med en tendens til forbedret mortalitet. Denne fordel blev opvejet af en 1,2 % øget absolut risiko for større blødninger.

Hovedpunkter

Trods effektive sekundære forebyggelsesstrategier hos patienter med etableret stabil aterosklerotisk sygdom er risikoen for tilbagevendende hændelser fortsat i størrelsesordenen 5-10 % om året. Tidligere undersøgelser, der har undersøgt, om terapeutisk antikoagulation med warfarin i tillæg til standardbehandling med lavdosis aspirin har stort set vist beskedent forbedrede hændelsesrater, men med væsentlig øget risiko for blødning (herunder intrakranielle blødninger). Det er uklart, om de nyere direkte virkende orale antikoagulantia (f.eks. rivaroxaban), som har samme antitrombotiske effekt som warfarin, men med lavere blødningsrisiko, kan give en mere sikker metode til mere effektiv trombotisk beskyttelse. Desuden viste ATLAS ACS-2, TIMI 51-forsøget, at hos patienter med nyligt akut koronarsyndrom reducerede lavdosis rivaroxaban ud over dobbelt trombocytbehandling på baggrundsniveau recidivtrombosefrekvensen uden at øge blødningsfrekvensen. ATLAS-forsøget er imidlertid blevet kritiseret for manglende data, hvilket har ført til usikkerhed om dets resultater. Der var behov for et randomiseret forsøg med rivaroxaban i tillæg til aspirin hos patienter med stabil aterosklerotisk sygdom.

Det 2017 Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies (COMPASS) forsøg randomiserede 27.395 patienter til tre behandlinger: a) rivaroxaban 2.5MG to gange dagligt med aspirin, b) rivaroxaban 5MG to gange dagligt alene og c) aspirin alene, og vurderet for et primært udfald af kardiovaskulær død, slagtilfælde eller ikke-dødelig MI. Det skal bemærkes, at der var 2 320 patienter, der blev ekskluderet i indkøringsfasen, så den analytiske population var sandsynligvis stærkt udvalgt. Ved en gennemsnitlig opfølgning på 23 måneder (efter en tidlig afslutning af forsøget på grund af opnåelse af den foreløbige effektivitetstærskel) var rivaroxaban plus aspirin forbundet med en absolut risikoreduktion på 1,3 % i det primære udfald sammenlignet med aspirin alene. Den relative risikoreduktion i det primære resultat var 24 %. Dette var drevet af stort set symmetriske reduktioner i hver komponent af det primære resultat, selv om ingen af de individuelle komponentforskelle nåede statistisk signifikans efter justering for flere sammenligninger (selv om den absolutte dødelighed af alle årsager blev reduceret med 0,7 % med marginal signifikans). Det skal bemærkes, at en separat publikation dokumenterede en reduktion i større hjerte- og lemhændelser blandt voksne med stabil PAD eller carotisarteriesygdom.

Brug af rivaroxaban plus aspirin var også forbundet med en absolut stigning på 1,2 % i større blødninger sammenlignet med aspirin alene, selv om satsen for intrakranielle blødninger var ens. Størstedelen af blødningsstederne var gastrointestinal. Det skal bemærkes, at den modificerede ISTH-blødning efter definition, der blev anvendt i COMPASS, var bredere; alle blødninger, der førte til præsentation på et akut behandlingssted eller hospitalsindlæggelse, blev betragtet som større blødninger.

Et resultat af den kliniske nettovirkning, der forsøgte at inkorporere både trombotiske og blødningsresultater, viste en absolut reduktion på 1,2 % i hændelser med rivaroxaban plus aspirin-gruppen sammenlignet med aspirin alene. Da rivaroxaban alene blev sammenlignet med aspirin alene, var stort set alle trombotiske endepunkter ens, men med en højere blødningsrisiko forbundet med rivaroxabanbrug.

Sammenfattende giver COMPASS-forsøget yderligere beviser for, at brug af rivaroxaban i tillæg til baggrundsaspirin er effektivt til at reducere trombotiske udfald hos patienter med etableret aterosklerotisk sygdom. Yderligere beviser for øget større blødning med denne fremgangsmåde vil dog kræve omhyggelig overvejelse og yderligere undersøgelse. På nuværende tidspunkt er tilføjelse af rivaroxaban til baggrundsaspirin hos patienter med etableret stabil aterosklerotisk sygdom på baggrund af resultaterne af COMPASS nu en legitim overvejelse, som skal foretages fra sag til sag, især hos patienter, hvis høje trombotiske risiko anses for at være væsentligt større end blødningsrisikoen.

Retningslinjer

I august 2017 er der ikke blevet offentliggjort nogen retningslinjer, der afspejler resultaterne af dette forsøg.

Design

• Prospektivt, multicenter, dobbeltblindet, 3 gange 2 partielt faktorielt design, randomiseret, kontrolleret forsøg
• N=27,395
  • Rivaroxaban og aspirin (n=9152)
  • Rivaroxaban alene (n=9117)
  • Aspirin alene (n=9126)
• Indstilling: 602 centre i 33 lande
• Indstilling: 602 centre i 33 lande
• Indskrivning: Marts 2013 til maj 2016
• Gennemsnitlig opfølgning: 23 måneder
• Analyse: Intention-to-treat
• Primært udfald: Kardiovaskulær død, slagtilfælde eller ikke-dødelig MI

Population

Inklusionskriterier

• Tilstedeværelse af CAD eller PAD
  • CAD defineret som en af:
    • Myokardieinfarkt inden for de sidste 20 år
    • Multivessel koronar sygdom med symptomer eller med anamnese af stabil eller ustabil angina
    • Multivessel PCI
    • Multivessel CABG
  • PAD defineret som et af følgende:
• PAD defineret som et af følgende:

Udelukkelseskriterier

• Høj risiko for blødning
• Slagtilfælde inden for 1 måned eller enhver historie af hæmoragisk eller lacunært slagtilfælde
• Alvorlig hjertesvigt med kendt LVEF < 30 % eller NYHA III eller IV
• Estimeret GFR < 15mL/min
• Behov for dobbelt trombocytbehandling, anden ikke-aspirin-antitombocytbehandling, eller oral antikoagulerende behandling
• Kendt ikke-kardiovaskulær sygdom, der er forbundet med dårlig prognose eller øger risikoen for uønsket virkning fra undersøgelsesmedicin
• Historie af overfølsomhed eller kendt kontraindikation over for rivaroxaban, aspirin, pantoprazol, eller hjælpestoffer eller undersøgelsesprocedurer
• Systemisk behandling med stærke hæmmere af CYP3A4
• Enhver kendt leversygdom med koagulopati
• Forsøgsperson, der er gravid, ammer eller er i fødedygtig alder og seksuelt aktiv uden prævention

Baselinekarakteristika

Fra gruppen med kun aspirin

• Demografiske oplysninger: alder 68 år.2, kvinde 21,8 %, BMI 28,4, hvid 62,3 %
• Kardiovaskulær: Samlet kolesterol 4,2 mmol/L, tobak 21,6%, HTN 75,4%, diabetes 38,1%, slagtilfælde 3,7%, tidligere MI 62,7%, hjertesvigt 21,7%, CAD 90,5%, PAD 27,4%, eGFR < 30mL/min 0,9%, eGFR 30 til < 60 mL/min 22,2%
• Medicinering: ACE/ARB 70,8%, CCB 27,2%, diuretikum 30,1%, betablokker 70,1%, antilipid 89,4%, NSAID 5,2%, PPI 35,8%

Interventioner

• Randomiseret 1:1:1 til rivaroxaban plus aspirin, rivaroxaban alene, eller aspirin alene
  • Rivaroxaban 2.5MG to gange dagligt med aspirin 100MG dagligt
  • Rivaroxaban 5MG to gange dagligt (med aspirin-matchet placebo)
  • Aspirin 100MG dagligt (med rivaroxaban-matchet placebo)
• Forud for randomisering, patienter indgik i en indkøringsfase, hvor de modtog rivaroxaban-matchet placebo to gange dagligt og aspirin 100MG dagligt
• Randomisering stratificeret efter center og brug af PPI-behandling ved baseline
• Patienter, der var berettiget til PPI, blev også randomiseret til PPI eller matchende placebo (til separat forsøg)
• Efter randomisering, blev patienterne set efter 1 og 6 måneder og derefter hver 6. måned derefter

Resultater

Sammenligninger er rivaroxaban plus aspirin vs. rivaroxaban alene vs. aspirin alene

Fareforhold præsenteret som rivaroxaban plus aspirin vs. rivaroxaban alene og rivaroxaban alene vs. aspirin alene

Hastighedskvotienter præsenteret som rivaroxaban plus aspirin vs. rivaroxaban alene og rivaroxaban alene vs. aspirin alene

Primære resultater

Kardiovaskulær død, slagtilfælde, ikke-dødelig MI 379 (4,1 %) vs. 448 (4,9 %) vs. 496 (5,4 %)

Sekundære resultater

Tærskelværdi p<0.0025 på grund af korrektion for flere sammenligninger

Iskæmisk slagtilfælde, ikke-dødelig MI, ALI eller kardiovaskulær død 329 (3,6 %) vs. 397 (4,4 %) vs. 450 (4,9 %) Iskæmisk slagtilfælde, ikke-dødelig MI, ALI eller død som følge af koronar sygdom 329 (3,6 %) vs. 397 (4,4 %) vs. 450 (4,9 %)6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Dødelighed af alle årsager 313 (3,4%) vs. 366 (4,0%) vs. 378 (4,1%) Slagtilfælde (iskæmisk eller usikkert) 68 (0,7%) vs. 91 (1,0%) vs. 132 (1,4) Slagtilfælde (hæmorrhagisk) 15 (0.2%) vs. 27 (0,3%) vs. 27 (0,3%) vs. 10 (0,1%)

Subgruppeanalyse

Effekterne af rivaroxaban plus aspirin sammenlignet med aspirin alene på det primære resultat og på større blødninger var konsistente blandt undergrupper, der blev defineret i henhold til alder, køn, geografisk område, race eller etnisk gruppe, kropsvægt, nyrefunktion og historie med kardiovaskulære risikofaktorer

Bivirkninger

Større blødning 288 (3.1 %) vs. 255 (2,8 %) vs. 170 (1,9 %) Ikke-dødelig symptomatisk intrakraniel blødning 21 (0,2 %) vs. 32 (0,4 %) vs. 19 (0,2 %)

Net Clinical Benefit Outcome

CV-død, slagtilfælde, ikke-dødelig MI, fatal blødning eller symptomatisk blødning i kritisk organ 431 (4,7 %) vs. 504 (5,5 %) vs. 534 (5.9%)

Kritikpunkter

• Eksklusion af 2.320 deltagere efter indkøringsperioden (på grund af manglende overholdelse/tolerance) rejser mulighed for selektionsbias og nedsat generaliserbarhed
• Undersøgelse afbrudt før tid på grund af effekt af rivaroxaban plus aspirin versus aspirin alene. Som følge heraf, kan undersøgelsen overvurdere graden af fordelene ved rivaroxaban plus aspirin og potentielt undervurdere graden af øget blødning med denne behandling
• Den manglende statistiske signifikans af den observerede tendens til forbedret dødelighed med kombinationen rivaroxaban plus aspirin kan skyldes underpowering for dette resultat

Funding

• Forsøgssponsor (Bayer) involveret i udvikling af undersøgelsesprotokollen samt gennemførelse og tilsyn med undersøgelsen
• Forfattere med flere forbindelser til industrien

For yderligere læsning

1. Anand SS & Yusuf S Orale antikoagulanter hos patienter med koronararteriesygdom. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroxaban med eller uden aspirin hos patienter med stabil perifer eller carotisarteriesygdom: et internationalt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Lancet 2017. :.