Vliv berberinu na pacientky se syndromem polycystických vaječníků s inzulinovou rezistencí (PCOS-IR):

Abstrakt

Účelem. Zhodnotit účinek berberinu (BBR) na pacientky se syndromem polycystických vaječníků (PCOS) s inzulinovou rezistencí (IR). Metody. V databázích PubMed (v angličtině), Medline (v angličtině), Embase (v angličtině), CNKI (v čínštině), WanFang DATA (v čínštině) a VIP (v čínštině) byly do července 2018 vyhledány randomizované kontrolované studie u lidí s vyhledávacími termíny obsahujícími „syndrom polycystických vaječníků /PCOS“ a „berberine/BBR/Huang liansu (v čínštině)/ Xiao bojian (v čínštině)“. Příslušné ukazatele byly shromážděny a analyzovány pomocí programu Stata 13.0. Výsledky. Celkem bylo zahrnuto 9 randomizovaných kontrolovaných studií. Omezené údaje prokázaly následující výsledky: Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi berberinem (BBR) a metforminem (MET) na zmírnění inzulinové rezistence, zlepšení metabolismu glykolipidů nebo stavu reprodukční endokrinní soustavy. MET v kombinaci s BBR nebyl lepší než samotný MET, ale cyproteron acetát (CPA) v kombinaci s BBR byl lepší než samotný CPA ve zlepšení některých reprodukčních endokrinních ukazatelů. Pozitivní účinek vykazovala také kombinace BBR s čínskými bylinami. Pro závěry o účinku BBR na PCOS-IR však není dostatek údajů. Závěr. BBR vykazuje slibnou perspektivu v léčbě PCOS-IR. Její mechanismy jsou však stále nejasné a k dalšímu potvrzení jejího účinku a bezpečnosti je zapotřebí více řádně navržených, randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studií.

1. Úvod

Syndrom polycystických vaječníků (PCOS) je častá endokrinní porucha u žen v reprodukčním věku, která je charakterizována anovulací, amenoreou, neplodností, obezitou, polycystickými vaječníky, hirsutismem, akné atd. PCOS byl označen za druh metabolického syndromu a může vést k dlouhodobému riziku diabetu a kardiovaskulárních onemocnění. Obecně se má za to, že podstatou PCOS je inzulínová rezistence (IR), která představuje zvýšené riziko intolerance glukózy a diabetu 2. typu (T2D), a že asi 50-75 % pacientek s PCOS má různý stupeň IR . Inzulín senzibilizující látky mohou určitým způsobem zlepšit endokrinní a klinické příznaky pacientek s PCOS. Metformin (MET) je široce používaná inzulin-senzibilizující látka, která byla poprvé podávána u obézních žen s PCOS v roce 1994 s cílem snížit sérové hladiny inzulinu a androgenů a regulovat cyklus menses, ale některé pacientky se obávají možných nežádoucích účinků.

Berberin (BBR), hlavní účinná složka čínských rostlinných léčivých přípravků Rhizoma Coptidis, Cortex Phellodendri a Cortex Berberidis, byl předepisován k léčbě průjmu, metabolických poruch a neplodnosti. Již tisíce let se používá ve své bylinné formě ke zvýšení plodnosti a v poslední době jako extrakt v kombinaci s cyproteron acetátem (CPA), klomifenem (CC) a letrozolem (LET), aby se zvýšila jejich účinnost . V poslední době se objevilo velké množství důkazů, že BBR má srovnatelnou aktivitu jako MET při snižování IR . Cílem této studie bylo posoudit účinky BBR na PCOS-IR pomocí metaanalýzy a systematického přehledu z různých hledisek, jako je zmírnění inzulínové rezistence, zlepšení metabolismu glykolipidů, stav reprodukční endokrinní soustavy a reprodukční funkce a kombinované užívání s čínskými bylinami, jakož i nežádoucí účinky.

2. Materiál a metody

2.1. Metodika použití BBR Metody vyhledávání

Do července 2018 byly prohledány následující elektronické databáze: PubMed (v angličtině), Medline (v angličtině), Embase (v angličtině), CNKI (v čínštině), WanFang DATA (v čínštině) a VIP (v čínštině). Vyhledávací termíny zahrnovaly „syndrom polycystických ovarií /PCOS“ a „berberine/BBR/Huang liansu (v čínštině)/Xiao bojian (v čínštině)“ a objekt výzkumu byl omezen pouze na lidské bytosti. Předběžně byly vybrány všechny studie, které by případně mohly souviset. Jazyk byl omezen na angličtinu a čínštinu.

2.2. Výzkumy byly prováděny v angličtině a čínštině. Kritéria výběru a vyloučení

Kritéria výběru zahrnují randomizované kontrolované studie (RCT) a pacientky s PCOS-IR (PCOS diagnostikovaný podle rotterdamských kritérií ESHRE/ASRM, IR diagnostikovaný podle vzorce pro inzulinovou rezistenci revidovaného Hafnerem, 1996: homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) = /22,5⩾1,66 ). Účinek BBR lze zjistit ze studií a byly uvedeny průměry a směrodatné odchylky (SD) příslušných ukazatelů před a po studiích. Vyloučeny byly studie s následujícími charakteristikami: neexistovala žádná další studie se stejným výzkumným plánem; nebyly uvedeny podrobné údaje nebo byly hodnoceny jako nízká kvalita.

2.3. Studie se stejným výzkumným plánem. Sběr a analýza dat

Cílem analýz v této studii je změna každého indexu před a po léčbě, která byla vypočtena odečtením výchozí hodnoty od konečné hodnoty. SD změny () byly vypočteny podle vzorce, který nabízí Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions verze 5.1.0 (vzorec (1)), protože nebyly uvedeny přímo ve studiích. Model fixního účinku byl použit u indexů bez heterogenity (I-kvadrát<50 %) a model náhodného účinku byl použit místo toho, pokud existovala zjevná heterogenita (I-kvadrát>50 %). Standardizovaný průměrný rozdíl (SMD) byl použit u údajů z měření . Hladina významnosti byla stanovena na P<0,05 a pro všechny velikosti účinku byl uveden 95% interval spolehlivosti (95%CI). Veškerá analýza dat v této studii byla provedena pomocí softwaru Stata 13.0. Poznámky: Corr byla na základě předchozí teorie a zkušeností pro všechny analýzy dat v této studii nastavena na hodnotu 0,8.

3. Výsledky

Proces screeningu byl znázorněn na obrázku 1.

. Předběžným screeningem bylo identifikováno celkem 225 studií a do metaanalýzy bylo nakonec převzato 9 studií uváděných 10 studiemi (tabulka 1). Podle vylepšené Jadadovy stupnice jsou standardy a skóre hodnocení kvality zařazených studií uvedeny v tabulce 2.

. Č. Zkoušky Srovnání Velikost vzorku Protokol Délka trvání Výsledky 1 KUANG Heng (2014) BBR/MET 23/28 BBR:BBR: 300mg tid/ 3 měsíce BMI, WHR, FSH, LH, LH/FSH, T, HOMA-IR, TC, TG, HDL-C, LDL-C MET:500mg bid 2 AN Yuan et al. (2014) (2016) BBR/MET/P 44/41/43 BBR: 500mg tid/ 3 měsíce BMI, WHR, FSH, LH, T, HOMA-IR, FBG, FIN, TC, TG, HDL-C, LDL-C MET: 500mg tid/ P: 1 tableta tid 3 LI Xiaobin e-t al. (2017) BBR/MET 26/29 BBR:300mg tid/ 3 měsíce BMI, HOMA-IR, FSH, LH, LH/FSH, T, FPG, FIN, TC, TG, HDL-C, LDL-C MET:500mg bid 4 WANG Ling-xiao et al. (2011) MET+BBR/MET 28/28 MET:500mg tid +BBR:500mg tid /MET:BBR: 500mg tid 3 měsíce BMI, LH, FSH, LH/FSH, T, FBS, FIN, HOMA-IR 5 WANG Ping et al(2016) MET+BBR/MET 42/42 MET:500mg tid +BBR:500mg tid /MET:500mg tid 3 měsíce BMI, WHR, FSH, LH, LH/FSH, HOMA-IR, T, 6 MA Yukun et al. (2011) CPA+BBR/CPA/CPA+BBR +MET/ CPA+MET 31/28/33/30 CPA:1 tableta qd+BBR:500mg bid/ CPA:1 tableta qd/ 3 měsíce BMI, WHR, FPG, FIN, HOMA-IR, TC, TG, HDL-C, LDL-C, FSH, T, LH CPA:1 tableta qd +BBR:500mg bid+MET:500mg tid CPA:1 tableta qd +MET:500mg tid 7 WEI Wei et al.(2012) CPA+BBR/ CPA+MET/CPA +P 31/30/28 CPA 1 tableta qd+BBR: 3 měsíce BMI, WHR, FPG, FIN, HOMA-IR, TC, TG, HDL-C, LDL-C CPA 1 tableta qd +MET:500mg tid / CPA 1 tableta qd + P:1 tableta bid 8 ZHU Qiuyan et al. (2016) CPA+BBR/ 25/25 CPA 1 tableta qd +BBR:300mg tid / CPA 1 tableta qd + P: 1 tableta tid 3 měsíce BMI, WHR, FPG, HOMA-IR, TC, TG FSH, LH, T CPA +P 9 CHEN Xiao et al.(2016) CPA+BBR/ 50/50 CPA 1 tableta qd +BBR:500mg bid / CPA 1 tableta qd 3 měsíce TC, TG, HDL-C, LDL-C, FPG, FIN CPA

Pozn: BBR: berberin; MET: metformin; CPA: cyproteron acetát; P: placebo; qd: jednou denně; bid: dvakrát denně; tid: třikrát denně. BMI: body mass index; FSH: folikuly stimulující hormon; LH: luteinizační hormon; T: testosteron; HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance; TC: celkový cholesterol; TG: triacylglycerol; DLD-C: cholesterol v lipoproteinech o nízké hustotě; HDL-C: cholesterol v lipoproteinech o vysoké hustotě; WHR: waist hip rate; FIN: inzulin nalačno; FPG: glukóza v krvi nalačno.

Tabulka 1

Zásadní informace o studiích zahrnutých do metaanalýzy.

Čís. Zkoušky Náhodné přidělení Zatajení přidělení Zaslepení Ztráta k následování-.up Jadadovo skóre 1 KUANG Heng (2014) 2 1 1 1 5 2 AN Yuan et al. (2014)(2016) 1 1 2 1 5 3 LI Xiaobin et al. (2017) 2 1 1 1 5 4 WANG Lingxiao et al. (2011) 1 1 1 1 4 5 WANG Ping et al. (2016) 1 1 1 1 4 6 MA Yukun et al. (2011) 1 1 1 1 4 7 WEI Wei et al. (2012) 2 1 2 1 6 8 ZHU Qiuyan et al. (2016) 2 1 2 1 6 9 CHEN Xiao et al. (2016) 2 1 1 1 5

Poznámky: Standardy pro hodnocení: Náhodné přidělení: 2: bylo použito vhodné náhodné přidělení; 1: náhodné přidělení bylo použito, ale metoda byla nejasná; 0: náhodné přidělení bylo použito nevhodně nebo nebylo použito. Zakrytí přidělení: 2: bylo použito vhodné zakrytí přidělení; 1: zakrytí přidělení bylo použito, ale metoda byla nejasná; 0: zakrytí přidělení bylo použito nevhodně nebo nebylo použito. Zaslepení: 2: bylo použito vhodné zaslepení; 1: zaslepení bylo použito, ale metoda byla nejasná; 0: zaslepení bylo použito nevhodně nebo nebylo použito. Ztráty při sledování: 1: byl popsán počet a důvod ztrát při sledování; 0: nebyl popsán počet a důvod ztrát při sledování. Jadadovo skóre: 1-3: nízká kvalita; 4-7: vysoká kvalita.

Tabulka 2

Hodnocení kvality zahrnutých studií.

Obrázek 1

Vývojový diagram procesu výběru studií. Poznámky: BBR: berberin; MET: metformin; CPA: cyproteron acetát.

3.1. BBR versus MET

Byly zpracovány celkem 3 studie (NO.1~NO.3) zaměřené na účinek BBR při léčbě PCOS-IR na rozdíl od MET. Metaanalýza neprokázala žádný významný rozdíl v následujících položkách mezi skupinou BBR a MET (tabulka 3). Lesní grafy jsou uvedeny v příloze 1. Eliminační studie jedna po druhé potvrdila, že sdružený účinek je relativně spolehlivý s nízkou citlivostí a hodnota Corr je přiměřená (uvedeno jako příloha 2).

3.2. Výsledky metaanalýzy týkající se účinku BBR versus MET. MET+BBR versus MET

Do analýzy byly zahrnuty celkem 2 studie (NO.4 a NO.5), které porovnávaly účinek kombinovaného použití MET+BBR versus samotného MET při léčbě PCOS-IR. Jak ukazuje tabulka 4, skupina MET +BBR vykazovala významnější snížení luteinizačního hormonu (LH), LH/folikulostimulačního hormonu (FSH) a testosteronu (T) než skupina MET (P<0,001). Lesní grafy jsou uvedeny v příloze 3.

3.3. Výsledky metaanalýzy týkající se účinku MET+BBR oproti MET. CPA+BBR versus CPA

Do analýzy byly zahrnuty celkem 4 studie (č. 6~ č. 9) s cílem porovnat účinek kombinovaného použití CPA+BBR versus samotného CPA při léčbě PCOS-IR. Byl zjištěn signifikantní rozdíl v hodnotách waist hip rate (WHR), LH, FPG, FIN, HOMA-IR, celkového cholesterolu (TC), triacylglycerolů (TG), cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-C) a cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL-C), což znamená, že ve srovnání se skupinou MET došlo u skupiny CPA+BBR k výraznějšímu snížení WHR, LH, FPG, FIN, HOMA-IR, TC, TG a LDL-C a k výraznějšímu zvýšení HDL-C (tabulka 5). Lesní grafy jsou uvedeny v příloze 4. Beggův trychtýřový graf (obrázek 2) ukázal, že nedošlo k publikačnímu zkreslení (P=0,770).

Obrázek 2

Beggův trychtýřový graf.

4. Diskuse

4.1. Vliv BBR na metabolismus glykolipidů a inzulinovou rezistenci

Obezita je významným přispívajícím klinickým rysem některých pacientek s PCOS . Index tělesné hmotnosti (BMI) a WHR pozitivně korelovaly s inzulinovou rezistencí . Inzulínová rezistence a kompenzační hyperinzulinémie jsou kritickými body patogeneze PCOS . Dyslipidemie a inzulinová rezistence spolu úzce souvisejí . Mezi cíle léčby PCOS patří snížení koncentrace androgenů, zvýšení metabolismu glykolipidů, zmírnění klinických příznaků, jako je obezita, hirsutismus, akné, akantóza, nigricans a anovulace, zlepšení ovulace a míry těhotenství a snížení dlouhodobého rizika rakoviny endometria, diabetu, hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění . MET je široce používaný inzulínový senzitizér a může účinně snižovat sérové hladiny inzulínu a androgenů a regulovat cyklus menses. Naše analýza ukazuje, že změny BMI, HOMA-IR, TC, TC, TG a LDL-C v rámci skupiny mezi poslední návštěvou a výchozím stavem jsou významné jak ve skupině BBR, tak ve skupině MET, zatímco ve srovnání mezi skupinami neexistoval žádný významný rozdíl, což znamená, že podle omezených studií může mít BBR podobný účinek jako MET na zlepšení metabolismu glykolipidů a zvýšení citlivosti na inzulin. Naše analýza ukazuje, že kombinace MET a BBR není lepší než samotná MET ve snížení BMI a HOMI-IR, což je v rozporu s jinou zprávou a je třeba získat více RCT. CPA je přípravek první volby u PCOS pro úpravu menstruace a snížení androgenů . Naše analýza ukazuje, že kombinace CPA a BBR byla účinnější než CPA používaný samostatně při snižování WHR, HOMA-IR, TC, TG a LDL-C a zvyšování HDL-C, což naznačuje funkci BBR při použití v kombinaci s CPA jako inzulínového senzitizéru při zlepšování metabolismu sacharidů a zvyšování citlivosti na inzulín.

4.2. Kombinace CPA a BBR byla účinnější než CPA používaný samostatně. Vliv BBR na endokrinní stav reprodukčního systému

Hyperandrogenismus je spolu se zvýšením LH a LH/FSH hlavní endokrinní charakteristikou PCOS. IR a hyperinzulinemie jsou uznávány jako hlavní induktory hyperandrogenismu a anovulace . Inzulín senzibilizující látky se běžně používají jako doplňková medikace u žen s PCOS ke zlepšení klinických příznaků inhibicí sekrece inzulínu . Naše analýza ukazuje významné změny LH a T uvnitř skupiny ve skupině BBR, ale ne ve skupině MET, ale žádný rozdíl ve snížení LH nebo T při porovnání obou výše uvedených skupin. Porovnání mezi skupinami je významné mezi skupinami MET+BBR a samotnou MET ve snížení LH, LH/FSH a T. Snížení LH ve skupině kombinace CPA a BBR je lepší než ve skupině samotné CPA, ale snížení T bylo podobné mezi oběma výše uvedenými skupinami. Wei W. navíc uvádí, že při meziskupinovém srovnání skupiny CPA+BBR s CPA+MET nebo se samotným CPA bylo zjištěno významné zvýšení hormonálně vázaného globulinu (SHBG) a celkový testosteron (TT) měl po léčbě ve skupině CPA+BBR významný pokles ve srovnání se samotným CPA. Důkazy však stále nejsou dostatečné k potvrzení toho, zda je účinek MET+BBR lepší než účinek samotného MET, nebo zda je CPA+BBR lepší než samotný CPA ve zlepšení endokrinních ukazatelů.

4.3. Vliv BBR na ovulaci, těhotenství a počet živě narozených dětí

Zhang A.P. v jednoramenné studii zjistil, že po léčbě BBR (300 mg, tid, 3 měsíce) se počet ovulací u pacientek s PCOS zvýšil z 24,44 % na 65,56 % (P<0,05), a vyslovil domněnku, že výsledek může být způsoben metabolickými účinky BBR na zlepšení citlivosti na inzulin. Bylo naznačeno, že MET jako biguanidové perorální antihyperglykemikum může přímo snižovat produkci ovariálních androgenů . Kuang H. zjistil, že BBR (300 mg, tid, 3 měsíce) byl podobný MET (500 mg, bid, 3 měsíce) ve zvýšení míry otěhotnění. Podobná RCT neprokázala významný rozdíl v počtu těhotenství mezi skupinou BBR (59,5 %) a skupinou MET (47,4 %), zatímco počet živě narozených dětí ve skupině BBR (48,6 %) je vyšší než ve skupině MET (36,8 %). Wang L.X. uvádí, že kombinace MET a BBR měla vyšší míru ovulace než samotná MET (76,13 % oproti 64,24 %), a podobné výsledky byly zjištěny v RCT provedené Wang P. (83,33 % oproti 69,05 %). Předpokládá se, že BBR může vyvolat ovulaci, regulovat menstruaci a zvýšit míru otěhotnění a porodů živých dětí působením na osu hypotalamus-hypofýza-ovaria (HPOA) . Wu X.K. v jedné RCT, do které bylo zařazeno 644 účastnic, zjistil, že míra otěhotnění a ovulace byla podobná ve skupině LET (39 %, resp. 59 %) a ve skupině kombinace LET a BBR (38 %, resp. 61 %) a obě míry byly vyšší než ve skupině samotné BBR. Metaanalýzu míry ovulací, těhotenství a živě narozených dětí nelze provést, protože je uvádí pouze několik RCT s různým výzkumným designem, což naznačuje, že k vyhodnocení účinku BBR na zlepšení reprodukčních funkcí je zapotřebí dalších studií.

4.4. Vliv BBR na zlepšení reprodukčních funkcí. Kombinované použití BBR s jinými čínskými bylinami při léčbě PCOS-IR

V poslední době přitahují účinky BBR v kombinaci s různými druhy čínských bylin při léčbě PCOS-IR stále větší pozornost výzkumníků. Liu W. a Wang Y.Y. zjistili, že BBR v kombinaci s čínským předpisem „Cang Fu Dao Tan Tang“ snižuje BMI, HOMA-IR, FIN, T, LH a LH/FSH LDL-C a účinek na BMI, HOMA-IR, LH, T, FIN, TG, LDL-C a HDL-C u kombinované skupiny je lepší než u samotné skupiny „Cang Fu Dao Tan Tang“. Cai L.H. zjistil, že míra ovulace vykazuje významný rozdíl mezi experimentální skupinou s čínským předpisem „Gui Zhi Fu Ling Wan“ + BBR a kontrolní skupinou CC +MET (87,78 %, resp. 73,33 %) po 3 měsících léčby, ale nebyl zjištěn rozdíl v míře otěhotnění mezi oběma skupinami (70,0 %, resp. 53,33 %). Shao X.M. uvádí, že byl zjištěn významný rozdíl ve snížení HOMA-IR, TG, HDL-C, LH a LH/FSH mezi experimentální skupinou „Gui Zhi Fu Ling Wan“ + BBR a kontrolní skupinou CPA+MET, ale porovnání výsledků ovulace a těhotenství mezi skupinami nebylo významné. Liu C.L. zjistil uvnitř skupiny změny FIN, HOMA-IR a TG jak u skupiny čínského receptu „You Gui Wan“ + BBR, tak u skupiny CPA+MET mezi poslední návštěvou a výchozím stavem, zatímco srovnání mezi skupinami nemělo žádný rozdíl. Omezené studie ukázaly, že kombinované užívání BBR a čínských bylin má pozitivní účinek na léčbu PCOS-IR, ale mělo by být provedeno více dobře navržených studií.

4,5. Bezpečnost a nežádoucí účinky BBR

Hlavními nežádoucími účinky MET, který se běžně používá jako inzulin-senzibilizátor pro ženy s PCOS-IR, jsou žaludeční potíže, ztráta chuti k jídlu , a poškození ledvin. Kuang H. zaznamenal 2 případy průjmu ve skupině BBR, stejně jako 7 případů nevolnosti nebo ztráty chuti k jídlu a 1 případ průjmu ve skupině MET. An Y. uvedl, že výskyt nevolnosti, zvracení, průjmu, bolesti břicha a dalších nežádoucích účinků ve skupině BBR byl nižší než ve skupině MET. Zuo F. zjistil, že gastrointestinální nežádoucí reakce ve skupině BBR byly méně závažné než ve skupině MET. K vyhodnocení nežádoucích účinků BBR jsou však stále zapotřebí další studie.

5. Závěr

V souhrnu tato metaanalýza a systémový přehled ukazují slibnou perspektivu BBR v léčbě PCOS-IR, ale základní mechanismy je třeba dále studovat. Vzhledem k relativně malému počtu RCT zahrnutých do této metaanalýzy a velikosti vzorku je k dalšímu potvrzení účinku a bezpečnosti BBR stále zapotřebí více řádně navržených, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií. Vzhledem k tomu, že BBR, MET a CPA jsou různé druhy léčiv, které se zaměřují na různé aspekty PCOS, bude studium jejich mechanismů přínosem pro zkoumání patogeneze PCOS.

Konflikty zájmů

Autoři nedeklarovali žádné potenciální konflikty zájmů v souvislosti s výzkumem, autorstvím nebo publikací tohoto článku.

Poděkování

Tato studie byla podpořena Nadací pro přírodní vědy Komise pro vědu a technologie města Šanghaj a Nadací šanghajské městské komise pro zdraví a plánování rodiny .

Doplňkové materiály

Příloha 1. Lesní grafy pro BBR versus MET. Příloha 2. Výsledky analýz citlivosti pro BBR versus MET. Příloha 3. Lesní grafy pro MET+BBR versus MET. Dodatek 4. Lesní grafy pro CPA+BBR versus CPA (pokračování). (Doplňkové materiály)