Epidiolex

VAROVÁNÍ

Uvedeno jako součást oddílu OPATŘENÍ.

PŘEDPISY

Hepatocelulární poškození

EPIDIOLEX může způsobit zvýšení jaterních transamináz (alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy ) v závislosti na dávce. V kontrolovaných studiích u LGS a DS (dávky 10 a 20 mg/kg/den) a TSC (25 mg/kg/den) byl výskyt zvýšení ALT nad trojnásobek horní hranice normy (ULN) 13 % (dávky 10 a 20 mg/kg/den) a 12 % (dávka 25 mg/kg/den) u pacientů léčených přípravkem EPIDIOLEX ve srovnání s 1 % u pacientů užívajících placebo. Méně než 1 % pacientů léčených přípravkem EPIDIOLEX mělo hladinu ALT nebo AST vyšší než 20násobek ULN. U pacientů užívajících EPIDIOLEX se vyskytly případy zvýšení transamináz spojené s hospitalizací. V klinických studiích se zvýšení sérových transamináz obvykle vyskytlo během prvních dvou měsíců od zahájení léčby, nicméně některé případy byly pozorovány až 18 měsíců po zahájení léčby, zejména u pacientů užívajících současně valproát. K vymizení zvýšení transamináz došlo při vysazení přípravku EPIDIOLEX nebo snížení dávky přípravku EPIDIOLEX a/nebo souběžně podávaného valproátu přibližně ve dvou třetinách případů. Přibližně v jedné třetině případů došlo k ústupu zvýšení transamináz během pokračující léčby přípravkem EPIDIOLEX bez snížení dávky.

Rizikové faktory pro zvýšení transamináz

Současné užívání valproátu a klobazamu

Většina zvýšení ALT se vyskytla u pacientů užívajících současně valproát . Současné užívání klobazamu rovněž zvýšilo výskyt zvýšení transamináz, i když v menší míře než valproát . U pacientů s LGS nebo DS léčených přípravkem EPIDIOLEX (dávky 10 a 20 mg/kg/den) byl výskyt zvýšení ALT nad trojnásobek ULN 30 % u pacientů užívajících současně valproát i klobazam, 21 % u pacientů užívajících současně valproát (bez klobazamu), 4 % u pacientů užívajících současně klobazam (bez valproátu) a 3 % u pacientů neužívajících ani jeden z obou léků. U pacientů s TSC léčených přípravkem EPIDIOLEX (25 mg/kg/den) byl výskyt zvýšení ALT nad trojnásobek ULN 20 % u pacientů užívajících současně valproát i klobazam, 25 % u pacientů užívajících současně valproát (bez klobazamu), 0 % u pacientů užívajících současně klobazam (bez valproátu) a 6 % u pacientů neužívajících ani jeden lék. Pokud se objeví zvýšení jaterních enzymů, zvažte přerušení nebo úpravu dávky valproátu nebo klobazamu.

Dávka

Zvýšení transamináz obecně souvisí s dávkou. U pacientů s DS nebo LGS (10 a 20 mg/kg/den) nebo TSC (25 mg/kg/den) bylo zvýšení ALT vyšší než trojnásobek ULN hlášeno u 17 % a 12 % pacientů užívajících EPIDIOLEX 20, resp. 25 mg/kg/den ve srovnání s 1 % u pacientů užívajících EPIDIOLEX 10 mg/kg/den. Riziko zvýšení ALT bylo vyšší (25 %) u pacientů s TSC užívajících dávku vyšší než doporučenou udržovací dávku 25 mg/kg/den ve studii 4.

Zvýšení výchozí hladiny transamináz

Pacienti s výchozí hladinou transamináz nad ULN měli při užívání přípravku EPIDIOLEX vyšší výskyt zvýšení transamináz. V kontrolovaných studiích DS a LGS (studie 1, 2 a 3) u pacientů užívajících přípravek EPIDIOLEX v dávce 20 mg/kg/den byla frekvence zvýšení ALT při léčbě vyšší než trojnásobek ULN 30 %, pokud byla ALT na počátku léčby nad ULN, ve srovnání s 12 %, pokud byla ALT na počátku léčby v normě. U žádného pacienta užívajícího přípravek EPIDIOLEX 10 mg/kg/den nedošlo ke zvýšení ALT nad trojnásobek ULN, pokud byla ALT na počátku léčby nad ULN, ve srovnání s 2 % pacientů, u nichž byla ALT na počátku léčby v normálním rozmezí. V kontrolované studii TSC (studie 4) u pacientů užívajících přípravek EPIDIOLEX 25 mg/kg/den byla četnost výskytu zvýšení ALT při léčbě vyšší než 3násobek a 5násobek ULN v obou případech 11 %, když byla ALT na počátku léčby nad ULN, ve srovnání s 12 %, resp. 6 %, když byla ALT na počátku léčby v normálním rozmezí.

Monitorování

Všeobecně platí, že zvýšení transamináz o více než trojnásobek ULN v přítomnosti zvýšeného bilirubinu bez alternativního vysvětlení je důležitým prediktorem závažného poškození jater. Včasná identifikace zvýšených jaterních enzymů může snížit riziko závažného následku. Pacienti se zvýšenou výchozí hladinou transamináz nad 3násobek ULN, doprovázenou zvýšením bilirubinu nad 2násobek ULN, by měli být vyšetřeni před zahájením léčby přípravkem EPIDIOLEX.

Před zahájením léčby přípravkem EPIDIOLEX získejte sérové hladiny transamináz (ALT a AST) a celkového bilirubinu. Hladiny sérových transamináz a celkového bilirubinu je třeba získat po 1 měsíci, 3 měsících a 6 měsících od zahájení léčby přípravkem EPIDIOLEX a poté pravidelně nebo podle klinické indikace. Hladiny sérových transamináz a celkového bilirubinu by měly být rovněž získány do 1 měsíce po změně dávkování přípravku EPIDIOLEX a po přidání nebo změně léků, o kterých je známo, že mají vliv na játra. Zvažte častější sledování sérových transamináz a bilirubinu u pacientů, kteří užívají valproát nebo kteří mají na počátku zvýšené jaterní enzymy.

Pokud se u pacienta objeví klinické příznaky nebo symptomy svědčící o jaterní dysfunkci (např, nevysvětlitelná nevolnost, zvracení, bolesti v pravém horním kvadrantu břicha, únava, anorexie nebo žloutenka a/nebo tmavá moč), neprodleně změřte sérové transaminázy a celkový bilirubin a podle potřeby přerušte nebo ukončete léčbu přípravkem EPIDIOLEX. U všech pacientů se zvýšením hladin transamináz nad trojnásobek ULN a bilirubinu nad dvojnásobek ULN přerušte podávání přípravku EPIDIOLEX. U pacientů s trvalým zvýšením transamináz nad pětinásobek ULN by měla být léčba rovněž přerušena. U pacientů s déletrvajícím zvýšením sérových transamináz by měly být vyhodnoceny jiné možné příčiny. Zvažte úpravu dávkování všech současně podávaných léků, o kterých je známo, že ovlivňují játra (např. valproát a klobazam).

Somnolence a sedace

EPIDIOLEX může způsobit somnolenci a sedaci. V kontrolovaných studiích u LGS a DS (dávky 10 a 20 mg/kg/den) byl výskyt somnolence a sedace (včetně letargie) 32 % u pacientů léčených přípravkem EPIDIOLEX (27 % a 34 % pacientů užívajících EPIDIOLEX 10, resp. 20 mg/kg/den) ve srovnání s 11 % u pacientů užívajících placebo a obecně souvisel s dávkou. Míra výskytu byla vyšší u pacientů užívajících současně klobazam (46 % u pacientů léčených přípravkem EPIDIOLEX užívajících klobazam ve srovnání s 16 % u pacientů léčených přípravkem EPIDIOLEX, kteří klobazam neužívali). V kontrolované studii pro TSC byl výskyt somnolence a sedace (včetně letargie) 19 % u pacientů léčených přípravkem EPIDIOLEX (25 mg/kg/den) ve srovnání se 17 % u pacientů užívajících placebo. Výskyt byl vyšší u pacientů současně užívajících klobazam (33 % u pacientů léčených přípravkem EPIDIOLEX užívajících klobazam ve srovnání se 14 % u pacientů léčených přípravkem EPIDIOLEX, kteří klobazam neužívali). Obecně se tyto účinky vyskytovaly častěji na počátku léčby a s pokračující léčbou se mohou snižovat. Jiné látky tlumící CNS, včetně alkoholu, by mohly zesílit somnolenci a sedativní účinek přípravku EPIDIOLEX. Předepisující lékaři by měli pacienty sledovat z hlediska somnolence a sedace a měli by pacientům doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud nezískají dostatečné zkušenosti s přípravkem EPIDIOLEX, aby mohli posoudit, zda nepříznivě neovlivňuje jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Suicidální chování a myšlenky

Antepileptika (AED), včetně přípravku EPIDIOLEX, zvyšují riziko sebevražedných myšlenek nebo chování u pacientů užívajících tyto léky z jakékoli indikace. Pacienti léčení AED z jakékoli indikace by měli být sledováni z hlediska vzniku nebo zhoršení deprese, sebevražedných myšlenek nebo chování nebo jakýchkoli neobvyklých změn nálady nebo chování.

Souhrnná analýza 199 placebem kontrolovaných klinických studií (monoterapie a přídatná léčba) 11 různých AED ukázala, že pacienti randomizovaní k jednomu z AED měli přibližně dvakrát vyšší riziko (upravené relativní riziko 1,8, 95% CI:1,2, 2,7) sebevražedných myšlenek nebo chování ve srovnání s pacienty randomizovanými k placebu. V těchto studiích, které měly medián trvání léčby 12 týdnů, byla odhadovaná míra výskytu sebevražedného chování nebo myšlenek u 27863 pacientů léčených AED 0,43 % ve srovnání s 0,24 % u 16029 pacientů léčených placebem, což představuje nárůst přibližně o jeden případ sebevražedného myšlení nebo chování na každých 530 léčených pacientů. Ve studiích došlo ke čtyřem sebevraždám u pacientů léčených léky a k žádné u pacientů léčených placebem, ale toto číslo je příliš malé na to, aby bylo možné učinit závěr o vlivu léků na sebevraždu.

Zvýšené riziko sebevražedných myšlenek nebo chování u AED bylo pozorováno již 1 týden po zahájení léčby léky AED a přetrvávalo po celou dobu hodnocené léčby. Vzhledem k tomu, že většina studií zahrnutých do analýzy netrvala déle než 24 týdnů, nebylo možné posoudit riziko sebevražedných myšlenek nebo chování po 24 týdnech.

Riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo v analyzovaných údajích mezi léky obecně konzistentní. Zjištění zvýšeného rizika u AED s různými mechanismy účinku a napříč řadou indikací naznačuje, že riziko se týká všech AED používaných pro jakoukoli indikaci. Riziko se v analyzovaných klinických studiích výrazně nelišilo podle věku (5-100 let). Tabulka 2 uvádí absolutní a relativní riziko podle indikace pro všechny hodnocené AED.

Tabulka 2: Riziko sebevražedných myšlenek nebo chování podle indikace antiepileptik v souhrnné analýze

Indikace	Pacienti s placebem s příhodami na 1000 pacientů	Pacienti s léky s příhodami na 1000 pacientů	Relativní riziko: Výskyt příhod u pacientů s lékem/výskyt u pacientů s placebem	Rozdíl v riziku: Další pacienti s příhodami u léků na 1000 pacientů
Epilepsie	1,0	3,4	3,5	2,4
Psychiatrie	5,7	8.5	1,5	2,9
Ostatní	1,0	1,8	1.9	0,9
Celkem	2,4	4,3	1,8	1.9

Relativní riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo v klinických studiích u pacientů s epilepsií vyšší než v klinických studiích u pacientů s psychiatrickým nebo jiným onemocněním, ale absolutní rozdíly v riziku byly u epileptických a psychiatrických indikací podobné.

Každý, kdo zvažuje předepsání přípravku EPIDIOLEX nebo jiného AED, musí zvážit riziko sebevražedných myšlenek nebo chování s rizikem neléčeného onemocnění. Epilepsie a mnoho dalších onemocnění, u kterých se AED předepisují, jsou samy o sobě spojeny s morbiditou a mortalitou a zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování. Pokud se během léčby objeví sebevražedné myšlenky a chování, zvažte, zda výskyt těchto příznaků u daného pacienta může souviset s léčeným onemocněním.

Reakce z přecitlivělosti

EPIDIOLEX může způsobit reakce z přecitlivělosti. U některých subjektů v klinických studiích přípravku EPIDIOLEX se vyskytl pruritus, erytém a angioedém vyžadující léčbu, včetně kortikosteroidů a antihistaminik.

Pacienti se známou nebo předpokládanou přecitlivělostí na kteroukoli složku přípravku EPIDIOLEX byli z klinických studií vyloučeni. Pokud se u pacienta po léčbě přípravkem EPIDIOLEX objeví reakce přecitlivělosti, je třeba léčbu přerušit. Přípravek EPIDIOLEX je kontraindikován u pacientů s předchozí reakcí přecitlivělosti na kanabidiol nebo na kteroukoli složku přípravku, která zahrnuje sezamový olej .

Vysazování antiepileptik (AED)

Stejně jako u většiny antiepileptik by měl být přípravek EPIDIOLEX obecně vysazován postupně kvůli riziku zvýšené frekvence záchvatů a status epilepticus . Pokud je však vysazení nutné z důvodu závažného nežádoucího účinku, lze zvážit rychlé ukončení léčby.

Informace pro pacienty

Poradí ošetřovateli nebo pacientovi, aby si přečetl označení pro pacienty schválené FDA (Průvodce léky a návod k použití).

Informace o podávání

Poradí pacientům, kterým je EPIDIOLEX předepsán, aby používali dodaný adaptér a perorální dávkovací stříkačky . Poučte pacienty, aby nepoužitý perorální roztok přípravku EPIDIOLEX zlikvidovali po 12 týdnech od prvního otevření lahvičky .

Hepatocelulární poškození

Informujte pacienty o možnosti zvýšení jaterních enzymů. Diskutujte s pacientem o důležitosti měření jaterních laboratorních hodnot a jejich vyhodnocení poskytovatelem zdravotní péče před léčbou přípravkem EPIDIOLEX a pravidelně během léčby . Informujte pacienty o klinických příznacích nebo symptomech naznačujících jaterní dysfunkci (např, nevysvětlitelná nevolnost, zvracení, bolesti v pravém horním kvadrantu břicha, únava, anorexie nebo žloutenka a/nebo tmavá moč) a aby v případě výskytu těchto příznaků nebo symptomů neprodleně kontaktovali poskytovatele zdravotní péče.

Somnolence a sedace

Upozorněte pacienty, aby neřídili nebezpečné stroje včetně motorových vozidel, dokud si nebudou dostatečně jisti, že na ně přípravek EPIDIOLEX nemá nepříznivý vliv (např, zhoršovat úsudek, myšlení nebo motorické schopnosti) .

Suicidální myšlení a chování

Poradit pacientům, jejich pečovatelům a jejich rodinám, že antiepileptika, včetně přípravku EPIDIOLEX, mohou zvyšovat riziko sebevražedných myšlenek a chování, a doporučit jim, aby se měli na pozoru před vznikem nebo zhoršením příznaků deprese, jakýchkoli neobvyklých změn nálady nebo chování nebo vzniku sebevražedných myšlenek, chování nebo myšlenek na sebepoškození. Poučte pacienty, opatrovníky a rodiny, aby znepokojivé chování okamžitě hlásili poskytovateli zdravotní péče .

Vysazení antiepileptik (AEDs)

Poradte pacientům, aby nepřerušovali užívání přípravku EPIDIOLEX bez konzultace se svým poskytovatelem zdravotní péče. Přípravek EPIDIOLEX by měl být za normálních okolností vysazován postupně, aby se snížila možnost zvýšené frekvence záchvatů a status epilepticus .

Registr těhotenství

Doporučujeme pacientkám, aby informovaly svého poskytovatele zdravotní péče, pokud otěhotní nebo hodlají otěhotnět během léčby přípravkem EPIDIOLEX. Doporučte ženám, které užívají přípravek EPIDIOLEX, aby se v případě otěhotnění přihlásily do Severoamerického registru těhotenství pro antiepileptika (NAAED). Tento registr shromažďuje informace o bezpečnosti antiepileptik během těhotenství .

Testování na přítomnost drog

Upozorněte pacientky na možnost pozitivního testu na přítomnost konopných drog.

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze a mutageneze

Karcinogeneze

Adekvátní studie karcinogenního potenciálu kanabidiolu nebyly provedeny.

Mutageneze

Kanabidiol byl negativní na genotoxicitu v testech in vitro (Ames) a in vivo (Comet a mikrojádra v kostní dřeni potkanů).

Zhoršení fertility

Orální podání kanabidiolu (0, 75, 150 nebo 250 mg/kg/den) samcům a samicím potkanů před pářením a v jeho průběhu a pokračující u samic během rané březosti nemělo žádné nepříznivé účinky na fertilitu. Nejvyšší testovaná dávka byla spojena s plazmatickou expozicí (AUC) přibližně 60krát a 34krát vyšší než u lidí při RHD 20 a 25 mg/kg/den.

Použití u specifických populací

Těhotenství

Registr expozice těhotenství

Existuje registr expozice těhotenství, který sleduje výsledky těhotenství u žen exponovaných antiepileptikům (AED), jako je EPIDIOLEX, během těhotenství. Doporučte ženám, které užívají přípravek EPIDIOLEX během těhotenství, aby se zaregistrovaly do Severoamerického registru těhotenství pro antiepileptika (NAAED) na bezplatné telefonní lince 1-888-233-2334 nebo na webové stránce http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Souhrn rizik

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o vývojových rizicích spojených s užíváním přípravku EPIDIOLEX u těhotných žen. Podávání kanabidiolu březím zvířatům přineslo důkazy o vývojové toxicitě (zvýšená embryofetální mortalita u potkanů a snížená tělesná hmotnost plodu u králíků; snížený růst, opožděné pohlavní dozrávání, dlouhodobé neurobehaviorální změny a nepříznivé účinky na reprodukční systém u potomků potkanů) při expozici plazmy matky podobné (u králíků) nebo vyšší (u potkanů) než u lidí při terapeutických dávkách (viz Údaje o zvířatech). V běžné populaci USA je odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratů u klinicky rozpoznaných těhotenství 2 – 4 % a 15 – 20 %. Rizika pozadí závažných vrozených vad a potratů pro uvedené populace nejsou známa.

Údaje

Údaje o zvířatech

Orální podávání kanabidiolu (0, 75, 150 nebo 250 mg/kg/den) březím potkanům po celé období organogeneze vedlo při nejvyšší testované dávce k embryofetální mortalitě. Nebyly zjištěny žádné další účinky související s drogou na matku nebo vývoj. Nejvyšší dávka bez účinku na embryofetální toxicitu u potkanů byla spojena s plazmatickými expozicemi kanabidiolu u matky (AUC) přibližně 16krát a 9krát vyššími než u člověka při doporučených dávkách pro člověka (RHD) 20 a 25 mg/kg/den.

Orální podávání kanabidiolu (0, 50, 80 nebo 125 mg/kg/den) březím králíkům v průběhu organogeneze vedlo ke snížení tělesné hmotnosti plodu a zvýšení strukturálních odchylek plodu při nejvyšší testované dávce, což bylo rovněž spojeno s toxicitou pro matku. Expozice mateřské plazmy kanabidiolu na úrovni bez účinku pro embryofetální vývojovou toxicitu u králíků byla nižší než u lidí při RHD.

Při perorálním podávání kanabidiolu (75, 150 nebo 250 mg/kg/den) potkanům v průběhu březosti a laktace byl u potomků při střední a vysoké dávce pozorován snížený růst, opožděné pohlavní zrání, neurobehaviorální změny (snížená aktivita) a nepříznivé účinky na vývoj samčích reprodukčních orgánů (malá varlata u dospělých potomků) a plodnost. Tyto účinky se projevily při absenci toxicity pro matku. Dávka bez účinku pro pre- a postnatální vývojovou toxicitu u potkanů byla spojena s plazmatickou expozicí kanabidiolu u matky přibližně 9krát a 5krát vyšší než u člověka při RHD 20 a 25 mg/kg/den.

Kojení

Souhrn rizik

Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti kanabidiolu nebo jeho metabolitů v lidském mléce, o účincích na kojené dítě ani o účincích na produkci mléka. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky pro přípravek EPIDIOLEX a případnými nežádoucími účinky přípravku EPIDIOLEX nebo základního onemocnění matky na kojené dítě.

Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost přípravku EPIDIOLEX pro léčbu záchvatů spojených s LGS, DS nebo TSC byla stanovena u pacientů od 1 roku věku. Použití přípravku EPIDIOLEX v těchto indikacích je podloženo adekvátními a dobře kontrolovanými studiemi u pacientů od 2 let věku s LGS a DS a u pacientů od 1 roku věku s TSC .

Bezpečnost a účinnost přípravku EPIDIOLEX u pediatrických pacientů mladších 1 roku nebyla stanovena.

Údaje u zvířat

Podávání kanabidiolu (subkutánní dávky 0 nebo 15 mg/kg ve 4.-6. postnatálním dni (PND) s následným perorálním podáním 0, 100, 150 mg, nebo 250 mg/kg v PNDs 7-77) mladým potkanům po dobu 10 týdnů vedlo ke zvýšení tělesné hmotnosti, opožděnému pohlavnímu zrání samců, neurobehaviorálním účinkům (snížení lokomotorické aktivity a habituace na sluchový poplach), zvýšení minerální hustoty kostí a vakuolizaci jaterních hepatocytů. Dávka bez účinku nebyla stanovena. Nejnižší dávka způsobující vývojovou toxicitu u mladých potkanů (15 sc/100 po mg/kg) byla spojena s expozicí kanabidiolu (AUC) přibližně 15krát a 8krát vyšší než u lidí při RHD 20 a 25 mg/kg/den.

Geriatrické použití

Klinické studie přípravku EPIDIOLEX při léčbě LGS, DS a TSC nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších 55 let, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší pacienti. Obecně platí, že volba dávky u staršího pacienta by měla být opatrná a obvykle by měla začínat na dolní hranici dávkovacího rozmezí, což odráží častější výskyt snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžného onemocnění nebo jiné farmakoterapie .

Jaterní porucha

Vzhledem ke zvýšení expozice přípravku EPIDIOLEX je u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nutné upravit dávkování . U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba dávkování přípravku EPIDIOLEX upravovat

.