COMPASS

Klinická otázka

Je rivaroxaban plus aspirin u pacientů se zavedeným stabilním aterosklerotickým onemocněním účinnější než samotný aspirin při snižování kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody nebo nefatálního infarktu?

Bottom Line

U pacientů s prokázaným stabilním aterosklerotickým onemocněním vedl rivaroxaban plus aspirin k mírnému snížení absolutního rizika kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody nebo nefatálního infarktu o 1,3 % s trendem ke zlepšení mortality. Tento přínos byl kompenzován zvýšením absolutního rizika závažného krvácení o 1,2 %.

Hlavní body

I přes účinné strategie sekundární prevence u pacientů se zavedeným stabilním aterosklerotickým onemocněním zůstává riziko opakovaných příhod v rozmezí 5-10 % ročně. Předchozí studie zkoumající, zda terapeutická antikoagulace warfarinem doplňuje standardní nízkou dávku aspirinu, většinou prokázaly mírně lepší výskyt příhod, ale s podstatně zvýšeným rizikem krvácení (včetně intrakraniálního krvácení). Není jasné, zda novější přímo působící perorální antikoagulancia (např. rivaroxaban), která vykazují podobnou antitrombotickou účinnost jako warfarin, ale s nižším rizikem krvácení, mohou poskytnout bezpečnější prostředek účinnější trombotické ochrany. Studie ATLAS ACS-2, TIMI 51 navíc prokázala, že u pacientů s nedávným akutním koronárním syndromem nízká dávka rivaroxabanu jako doplněk k duální protidestičkové léčbě v pozadí snižuje výskyt rekurentních trombóz, aniž by se zvýšil výskyt krvácení. Studie ATLAS však byla kritizována pro chybějící údaje, což vedlo k nejistotě ohledně jejích výsledků. Bylo zapotřebí provést randomizovanou studii rivaroxabanu navíc k aspirinu u pacientů se stabilním aterosklerotickým onemocněním.

Studie COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies) z roku 2017 randomizovala 27 395 pacientů ke třem léčebným postupům: a) rivaroxaban 2. Antikoagulační léčba.5MG dvakrát denně s aspirinem, b) rivaroxaban 5MG dvakrát denně samotný a c) samotný aspirin a hodnotila primární výsledek kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody nebo nefatálního infarktu. Za zmínku stojí, že v průběhu zaváděcí fáze bylo vyloučeno 2 320 pacientů, takže analytická populace byla pravděpodobně vysoce selektovaná. Při průměrné době sledování 23 měsíců (po předčasném ukončení studie z důvodu dosažení mezního prahu účinnosti) byl rivaroxaban plus aspirin spojen s 1,3% absolutním snížením rizika primárního cíle ve srovnání se samotným aspirinem. Relativní snížení rizika primárního výsledku bylo 24 %. To bylo způsobeno převážně symetrickým snížením jednotlivých složek primárního výsledku, ačkoli žádný z rozdílů jednotlivých složek nedosáhl statistické významnosti po úpravě pro vícenásobná srovnání (ačkoli absolutní míra úmrtnosti ze všech příčin byla snížena o 0,7 % s hraniční významností). Za zmínku stojí samostatná publikace dokumentující snížení závažných srdečních a končetinových příhod u dospělých se stabilním PAD nebo onemocněním karotických tepen.

Užívání rivaroxabanu plus aspirinu bylo také spojeno s 1,2% absolutním zvýšením závažného krvácení ve srovnání se samotným aspirinem, ačkoli míra intrakraniálního krvácení byla podobná. Většina míst krvácení byla gastrointestinální. Za zmínku stojí, že modifikované krvácení ISTH podle definice použité ve studii COMPASS bylo širší; za závažné bylo považováno veškeré krvácení, které vedlo k prezentaci do zařízení akutní péče nebo hospitalizaci.

Výsledek čistého klinického přínosu, který se snažil zahrnout jak trombotické, tak krvácivé výsledky, prokázal 1,2% absolutní snížení příhod u skupiny rivaroxaban plus aspirin ve srovnání se samotným aspirinem. Při porovnání samotného rivaroxabanu se samotným aspirinem byly v podstatě všechny trombotické endpointy podobné, ale s vyšším rizikem krvácení spojeným s užíváním rivaroxabanu.

Shrnem lze říci, že studie COMPASS poskytuje další důkaz, že užívání rivaroxabanu navíc k aspirinu v pozadí je účinné při snižování trombotických následků u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním. Další důkazy o zvýšeném výskytu závažného krvácení při tomto přístupu však budou vyžadovat pečlivé zvážení a další studie. V tuto chvíli je na základě výsledků studie COMPASS přidání rivaroxabanu k aspirinu v pozadí u pacientů se zavedeným stabilním aterosklerotickým onemocněním nyní legitimní úvahou, kterou bude třeba provést případ od případu, zejména u pacientů, u nichž je vysoké trombotické riziko považováno za výrazně převažující nad rizikem krvácení.

Pokyny

K srpnu 2017 nebyly zveřejněny žádné pokyny, které by odrážely výsledky této studie.

Design

• Prospektivní, multicentrická, dvojitě zaslepená, s částečným faktorovým designem 3 x 2, randomizovaná kontrolovaná studie
• N=27,395
  • Rivaroxaban a aspirin (n=9152)
  • Rivaroxaban samotný (n=9117)
  • Aspirin samotný (n=9126)
• Nastavení: 602 center ve 33 zemích
• Zařazení:
• Průměrná doba sledování: 23 měsíců
• Analýza:
• Primární výsledek: Záměrná léčba
• Primární výsledek: Kardiovaskulární úmrtí, cévní mozková příhoda nebo nefatální infarkt

Populace

Kritéria pro zařazení

• Přítomnost CAD nebo PAD
  • CAD definována jako některá z následujících:
    • Infarkt myokardu během posledních 20 let
    • Vícesměrová koronární nemoc se symptomy nebo s anamnézou stabilní či nestabilní anginy pectoris
    • Vícesměrová PCI
    • Vícesměrová CABG
  • PAD definovaná jako některá z následujících:
    • Předchozí aorto-femorální bypass, končetinový bypass nebo PTCA ilických, infrainguinálních tepen
    • Předchozí amputace končetiny nebo nohy pro arteriální cévní onemocnění
    • Klaudikace v anamnéze (bolesti periferních končetin s ABI < 0.90 nebo ≥ 50% stenózou periferní tepny na základě angiografie nebo duplexního ultrazvuku)
    • Předchozí revaskularizace krkavice nebo asymptomatická stenóza krkavice ≥ 50 % na základě angiografie nebo duplexního ultrazvuku
• Pokud je zařazen pro CAD, vyžaduje se také jedna z následujících možností:
  • Věk ≥ 65 let
  • Věk < 65 let s dokumentovanou aterosklerózou nebo revaskularizací zahrnující alespoň 1 další cévní lůžko nebo přítomnost alespoň 2 z nich:
    • Současný kuřák
    • Diabetes
    • Porucha funkce ledvin s eGFR < 60 ml/min
    • Srdeční selhání
    • Ne-lakunární cévní mozková příhoda ≥ 1 měsíc před randomizací

Vylučovací kritéria

• Vysoké riziko krvácení
• Cévní mozková příhoda během 1 měsíce nebo jakákoli anamnéza hemoragická nebo lakunární mozková příhoda
• Závažné srdeční selhání se známou LVEF < 30 % nebo NYHA III nebo IV
• Odhadovaná GFR < 15 ml/min
• Potřeba duální protidestičkové léčby, jiná neaspirinová protidestičková léčba, nebo perorální antikoagulační léčba
• Známé nekardiovaskulární onemocnění spojené se špatnou prognózou nebo zvyšující riziko nežádoucího účinku studovaných léčivých přípravků
• Přecitlivělost nebo známá kontraindikace na rivaroxaban, aspirin, pantoprazol v anamnéze, nebo pomocné látky nebo studijní postupy
• Systémová léčba silnými inhibitory CYP3A4
• Jakékoli známé jaterní onemocnění s koagulopatií
• Subjekt, který je těhotný, kojí nebo je ve fertilním věku a sexuálně aktivní bez antikoncepce

Základní charakteristiky

Ze skupiny pouze aspirin

• Demografické údaje: věk 68 let.2, ženy 21,8 %, BMI 28,4, běloši 62,3 %
• Kardiovaskulární: Celkový cholesterol 4,2 mmol/l, tabák 21,6 %, HTN 75,4 %, diabetes 38,1 %, mrtvice 3,7 %, předchozí infarkt 62,7 %, srdeční selhání 21,7 %, CAD 90,5 %, PAD 27,4 %, eGFR < 30 ml/min 0,9 %, eGFR 30 až < 60 ml/min 22,2 %
• Léky: ACE/ARB 70,8 %, CCB 27,2 %, diuretikum 30,1 %, betablokátor 70,1 %, antilipidová léčba 89,4 %, NSAID 5,2 %, PPI 35,8 %

Intervence

• Randomizováno 1:1:1 na rivaroxaban plus aspirin, rivaroxaban samotný nebo aspirin samotný
  • Rivaroxaban 2.5MG dvakrát denně s aspirinem 100MG denně
  • Rivaroxaban 5MG dvakrát denně (s placebem odpovídajícím aspirinu)
  • Aspirin 100MG denně (s placebem odpovídajícím rivaroxabanu)
• Před randomizací, pacienti vstoupili do zaváděcí fáze, během níž dostávali dvakrát denně placebo odpovídající rivaroxabanu a aspirin 100MG denně
• Randomizace stratifikovaná podle centra a užívání léčby PPI na počátku studie
• Pacienti způsobilí pro PPI byli rovněž randomizováni k PPI nebo odpovídajícímu placebu (pro samostatnou studii)
• Po randomizaci, byli pacienti sledováni po 1 a 6 měsících a poté každých 6 měsíců

Výsledky

Srovnání rivaroxaban plus aspirin vs. rivaroaxaban samotný vs. aspirin samotný

Poměry rizik prezentovány jako rivaroxaban plus aspirin vs. rivaroxaban samotný a rivaroxaban samotný vs. aspirin samotný. samotný aspirin

Primární výsledky

Kardiovaskulární úmrtí, cévní mozková příhoda, nefatální infarkt 379 (4,1 %) vs. 448 (4,9 %) vs. 496 (5,4 %)

Sekundární výsledky

Prahová hodnota p<0.0025 v důsledku korekce na vícenásobná srovnání

Ischemická cévní mozková příhoda, nefatální infarkt myokardu, ALI nebo úmrtí na kardiovaskulární onemocnění 329 (3,6 %) vs. 397 (4,4 %) vs. 450 (4,9 %) Ischemická cévní mozková příhoda, nefatální infarkt myokardu, ALI nebo úmrtí na ischemickou chorobu 329 (3.6 %) vs. 397 (4,4 %) vs. 450 (4,9 %) Úmrtnost ze všech příčin 313 (3,4 %) vs. 366 (4,0 %) vs. 378 (4,1 %) Cévní mozková příhoda (ischemická nebo nejistá) 68 (0,7 %) vs. 91 (1,0 %) vs. 132 (1,4 %) Cévní mozková příhoda (hemoragická) 15 (0.2 %) vs. 27 (0,3 %) vs. 10 (0,1 %)

Analýza podskupin

Účinek rivaroxabanu plus aspirinu ve srovnání se samotným aspirinem na primární cíl a na závažné krvácení byl konzistentní mezi podskupinami, které byly definovány podle věku, pohlaví, zeměpisné oblasti, rasy nebo etnické skupiny, tělesné hmotnosti, funkce ledvin a anamnézy kardiovaskulárních rizikových faktorů

Nežádoucí příhody

Závažné krvácení 288 (3.1 %) vs. 255 (2,8 %) vs. 170 (1,9 %) Nefatální symptomatické intrakraniální krvácení 21 (0,2 %) vs. 32 (0,4 %) vs. 19 (0,2 %)

Net Clinical Benefit Outcome

KV úmrtí, cévní mozková příhoda, nefatální infarkt, fatální krvácení nebo symptomatické krvácení do kritického orgánu 431 (4,7 %) vs. 504 (5,5 %) vs. 534 (5.9 %)

Kritické připomínky

• Vyloučení 2 320 účastníků po období náběhu (z důvodu nedodržení/tolerance) zvyšuje možnost zkreslení výběru a snížení zobecnitelnosti
• Studie byla předčasně ukončena z důvodu účinnosti rivaroxabanu plus aspirinu oproti samotnému aspirinu. V důsledku toho, studie může nadhodnocovat míru prospěšnosti rivaroxabanu plus aspirinu a potenciálně podhodnocovat míru zvýšeného krvácení při této léčbě
• Nedostatek statistické významnosti pozorovaného trendu ke zlepšení mortality při kombinaci rivaroxaban plus aspirin může být způsoben nedostatečným podchycením tohoto výsledku

Financování

• Sponzor studie (Bayer) se podílel na vývoji protokolu studie i na provádění a dohledu nad studií
• Autoři s četnými vazbami na průmysl

Další literatura

1. Anand SS & Yusuf S Perorální antikoagulancia u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroxaban s aspirinem nebo bez něj u pacientů se stabilním onemocněním periferních nebo karotických tepen: mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Lancet 2017. :.