COMPASS

Klinische Frage

Ist Rivaroxaban plus Aspirin bei Patienten mit etablierter stabiler atherosklerotischer Erkrankung wirksamer als Aspirin allein, um kardiovaskuläre Todesfälle, Schlaganfälle oder nicht tödliche MI zu reduzieren?

Fazit

Bei Patienten mit etablierter stabiler atherosklerotischer Erkrankung führte Rivaroxaban plus Aspirin zu einer bescheidenen Verringerung des absoluten Risikos für kardiovaskuläre Todesfälle, Schlaganfälle oder nicht tödliche Herzinfarkte um 1,3 %, mit einem Trend zu einer verbesserten Mortalität. Dieser Vorteil wurde durch ein um 1,2 % erhöhtes absolutes Risiko für schwere Blutungen ausgeglichen.

Hauptpunkte

Trotz wirksamer Strategien zur Sekundärprävention bei Patienten mit etablierter stabiler atherosklerotischer Erkrankung liegt das Risiko wiederkehrender Ereignisse nach wie vor im Bereich von 5-10 % pro Jahr. Frühere Studien, in denen untersucht wurde, ob eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin zusätzlich zur Standardbehandlung mit niedrig dosiertem Aspirin die Ereignisraten nur mäßig verbessert, aber das Risiko von Blutungen (einschließlich intrakranieller Blutungen) erheblich erhöht. Ob die neueren direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (z. B. Rivaroxaban), die eine ähnliche antithrombotische Wirksamkeit wie Warfarin, aber ein geringeres Blutungsrisiko aufweisen, ein sichereres Mittel für einen wirksameren Thromboseschutz darstellen, ist unklar. Darüber hinaus hat die ATLAS ACS-2, TIMI 51-Studie gezeigt, dass bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem akutem Koronarsyndrom niedrig dosiertes Rivaroxaban zusätzlich zu einer dualen Thrombozyten-Basistherapie die Rate rezidivierender Thrombosen reduziert, ohne die Blutungsrate zu erhöhen. Die ATLAS-Studie wurde jedoch wegen fehlender Daten kritisiert, was zu Unsicherheiten hinsichtlich ihrer Ergebnisse führte. Eine randomisierte Studie mit Rivaroxaban zusätzlich zu Aspirin bei Patienten mit stabiler atherosklerotischer Erkrankung war erforderlich.

In der COMPASS-Studie (2017 Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies) wurden 27 395 Patienten auf drei Behandlungen randomisiert: a) Rivaroxaban 2.5MG zweimal täglich mit Aspirin, b) Rivaroxaban 5MG zweimal täglich allein und c) Aspirin allein, und wurde auf einen primären Endpunkt von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall oder nicht tödlichem MI untersucht. Zu beachten ist, dass während der Einführungsphase 2 320 Patienten ausgeschlossen wurden, so dass die Analysepopulation wahrscheinlich sehr selektiv war. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten (nach vorzeitiger Beendigung der Studie aufgrund des Erreichens der vorläufigen Wirksamkeitsschwelle) war Rivaroxaban plus Aspirin im Vergleich zu Aspirin allein mit einer absoluten Risikoreduktion von 1,3 % beim primären Endpunkt verbunden. Die relative Risikoreduktion für das primäre Ergebnis betrug 24 %. Dies war auf eine weitgehend symmetrische Verringerung der einzelnen Komponenten des primären Ergebnisses zurückzuführen, obwohl keiner der Unterschiede zwischen den einzelnen Komponenten nach Anpassung für Mehrfachvergleiche statistische Signifikanz erreichte (obwohl die absolute Rate der Gesamtmortalität mit marginaler Signifikanz um 0,7 % verringert wurde). Bemerkenswert ist, dass in einer separaten Publikation eine Verringerung schwerer kardialer und gliedmaßenbezogener Ereignisse bei Erwachsenen mit stabiler pAVK oder Karotiserkrankung dokumentiert wurde.

Die Anwendung von Rivaroxaban plus Aspirin war außerdem mit einem absoluten Anstieg der schweren Blutungen um 1,2 % im Vergleich zu Aspirin allein verbunden, obwohl die Rate der intrakraniellen Blutungen ähnlich war. Die meisten Blutungen traten im Magen-Darm-Bereich auf. Bemerkenswert ist, dass die in der COMPASS-Studie verwendete modifizierte ISTH-Definition für Blutungen breiter gefasst war; alle Blutungen, die zu einer Einweisung in eine Akuteinrichtung oder zu einem Krankenhausaufenthalt führten, galten als schwere Blutungen.

Ein Ergebnis zum klinischen Nettonutzen, das sowohl thrombotische als auch Blutungsergebnisse zu berücksichtigen versuchte, zeigte eine absolute Verringerung der Ereignisse um 1,2 % in der Gruppe mit Rivaroxaban plus Aspirin im Vergleich zu Aspirin allein. Beim Vergleich von Rivaroxaban allein mit Aspirin allein waren im Wesentlichen alle thrombotischen Endpunkte ähnlich, jedoch mit einem höheren Blutungsrisiko bei der Verwendung von Rivaroxaban.

Zusammenfassend liefert die COMPASS-Studie weitere Belege dafür, dass die Anwendung von Rivaroxaban zusätzlich zu einer Aspirin-Grundtherapie die thrombotischen Endpunkte bei Patienten mit etablierter atherosklerotischer Erkrankung wirksam reduziert. Weitere Hinweise auf eine erhöhte Zahl schwerer Blutungen bei diesem Ansatz müssen jedoch sorgfältig geprüft und weiter untersucht werden. Zum jetzigen Zeitpunkt ist die Zugabe von Rivaroxaban zu Aspirin bei Patienten mit etablierter stabiler atherosklerotischer Erkrankung auf der Grundlage der COMPASS-Ergebnisse eine legitime Erwägung, die von Fall zu Fall getroffen werden muss, insbesondere bei Patienten, deren hohes Thromboserisiko das Blutungsrisiko deutlich überwiegt.

Leitlinien

Im August 2017 wurden noch keine Leitlinien veröffentlicht, die die Ergebnisse dieser Studie berücksichtigen.

Design

• Prospektive, multizentrische, doppelblinde, 3-mal-2 partiell faktorielle Studie, randomisierte kontrollierte Studie
• N=27,395
  • Rivaroxaban und Aspirin (n=9152)
  • Rivaroxaban allein (n=9117)
  • Aspirin allein (n=9126)
• Setting: 602 Zentren in 33 Ländern
• Rekrutierung: März 2013 bis Mai 2016
• Mittleres Follow-up: 23 Monate
• Analyse: Intention-to-treat
• Primäres Ergebnis: Kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall oder nicht tödlicher MI

Population

Einschlusskriterien

• Vorhandensein von KHK oder pAVK
  • KHK definiert als eines von:
    • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 20 Jahre
    • Koronare Mehrgefäßerkrankung mit Symptomen oder mit stabiler oder instabiler Angina pectoris in der Vorgeschichte
    • PCI mit mehreren Gefäßen
    • CABG mit mehreren Gefäßen
  • PAD definiert als:
    • Vorherige aorto-femorale Bypass-Operation, Gliedmaßen-Bypass-Operation oder PTCA der Iliakal- oder Infrainguinal-Arterien
    • Vorherige Amputation einer Gliedmaße oder eines Fußes aufgrund einer arteriellen Gefäßerkrankung
    • Claudicatio in der Vorgeschichte (Schmerzen in den peripheren Extremitäten mit entweder ABI < 0.90 oder ≥ 50% Stenose der peripheren Arterie durch Angiographie oder Duplex-Ultraschall)
    • Vorherige Karotisrevaskularisation oder asymptomatische Karotisstenose ≥ 50% entweder durch Angiographie oder Duplex-Ultraschall
• Wenn für KHK eingeschlossen, erfordert auch eines von:
  • Alter ≥ 65 Jahre
  • Alter < 65 Jahre mit dokumentierter Atherosklerose oder Revaskularisation, die mindestens 1 zusätzliches Gefäßbett betrifft, oder Vorhandensein von mindestens 2 von:
    • Aktueller Raucher
    • Diabetes
    • Nierenfunktionsstörung mit eGFR < 60mL/min
    • Herzinsuffizienz
    • Nichtlakunärer Schlaganfall ≥ 1 Monat vor der Randomisierung

Ausschlusskriterien

• Hohes Blutungsrisiko
• Schlaganfall innerhalb eines Monats oder eine Vorgeschichte hämorrhagischer oder lakunärer Schlaganfall
• Schwere Herzinsuffizienz mit bekannter LVEF < 30% oder NYHA III oder IV
• Geschätzte GFR < 15mL/min
• Notwendigkeit einer dualen Plättchenhemmertherapie, andere Thrombozytenaggregationshemmer ohne Aspirin, oder orale Antikoagulanzientherapie
• Bekannte nicht-kardiovaskuläre Erkrankungen, die mit einer schlechten Prognose verbunden sind oder das Risiko einer unerwünschten Wirkung der Studienmedikamente erhöhen
• Überempfindlichkeit oder bekannte Kontraindikationen gegen Rivaroxaban, Aspirin, Pantoprazol, oder Hilfsstoffe oder Studienverfahren
• Systemische Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren
• Jede bekannte Lebererkrankung mit Koagulopathie
• Probanden, die schwanger sind, stillen oder im gebärfähigen Alter sind und sexuell aktiv sind, ohne zu verhüten

Baseline-Charakteristika

Aus der reinen Aspirin-Gruppe

• Demographische Daten: Alter 68.2, weiblich 21,8%, BMI 28,4, weiß 62,3%
• Herz-Kreislauf: Gesamtcholesterin 4,2 mmol/L, Tabakkonsum 21,6%, HTN 75,4%, Diabetes 38,1%, Schlaganfall 3,7%, früherer MI 62,7%, Herzinsuffizienz 21,7%, KHK 90,5%, pAVK 27,4%, eGFR < 30mL/min 0,9%, eGFR 30 bis < 60 mL/min 22,2%
• Medikamente: ACE/ARB 70,8 %, CCB 27,2 %, Diuretikum 30,1 %, Betablocker 70,1 %, Lipidsenker 89,4 %, NSAID 5,2 %, PPI 35,8 %

Interventionen

• Randomisiert 1:1:1 auf Rivaroxaban plus Aspirin, Rivaroxaban allein oder Aspirin allein
  • Rivaroxaban 2.5MG zweimal täglich mit Aspirin 100MG täglich
  • Rivaroxaban 5MG zweimal täglich (mit Aspirin-angepasstem Placebo)
  • Aspirin 100MG täglich (mit Rivaroxaban-angepasstem Placebo)
• Vor der Randomisierung, wurden die Patienten in eine Run-in-Phase aufgenommen, in der sie zweimal täglich ein Rivaroxaban-angepasstes Placebo und täglich Aspirin 100 mg erhielten
• Randomisierung stratifiziert nach Zentrum und Verwendung einer PPI-Therapie bei Studienbeginn
• Patienten, die für eine PPI-Therapie in Frage kamen, wurden ebenfalls randomisiert und erhielten entweder ein PPI oder ein entsprechendes Placebo (für eine separate Studie)
• Nach der Randomisierung wurden die Patienten nach 1 und 6 Monaten und danach alle 6 Monate untersucht

Ergebnisse

Vergleiche sind Rivaroxaban plus Aspirin vs. Rivaroxaban allein vs. Aspirin allein

Gefährdungsverhältnisse dargestellt als Rivaroxaban plus Aspirin vs. Rivaroxaban allein und Rivaroxaban allein vs. Aspirin allein Aspirin allein

Primäre Ergebnisse

Kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, nicht tödlicher MI 379 (4,1%) vs. 448 (4,9%) vs. 496 (5,4%)

Sekundäre Ergebnisse

Schwellenwert p<0.0025 aufgrund der Korrektur für Mehrfachvergleiche

Ischämischer Schlaganfall, nicht tödlicher MI, ALI oder kardiovaskulärer Tod 329 (3,6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Ischämischer Schlaganfall, nicht tödlicher MI, ALI oder Tod durch koronare Erkrankung 329 (3.6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Gesamtmortalität 313 (3,4%) vs. 366 (4,0%) vs. 378 (4,1%) Schlaganfall (ischämisch oder unsicher) 68 (0,7%) vs. 91 (1,0%) vs. 132 (1,4) Schlaganfall (hämorrhagisch) 15 (0.2%) vs. 27 (0,3%) vs. 10 (0,1%)

Untergruppenanalyse

Die Auswirkungen von Rivaroxaban plus Aspirin im Vergleich zu Aspirin allein auf den primären Endpunkt und auf schwere Blutungen waren in den Untergruppen, die nach Alter, Geschlecht, geografischer Region, Rasse oder ethnischer Gruppe, Körpergewicht, Nierenfunktion und kardiovaskulären Risikofaktoren in der Vorgeschichte definiert wurden, konsistent

Nebenwirkungen

Schwere Blutungen 288 (3.1%) vs. 255 (2,8%) vs. 170 (1,9%) Nicht tödliche symptomatische intrakranielle Blutung 21 (0,2%) vs. 32 (0,4%) vs. 19 (0,2%)

Nettoklinischer Nutzen

CV-Tod, Schlaganfall, nicht tödlicher MI, tödliche Blutung oder symptomatische Blutung in kritisches Organ 431 (4,7%) vs. 504 (5,5%) vs. 534 (5.9%)

Kritikpunkte

• Ausschluss von 2.320 Teilnehmern nach der Run-in-Periode (wegen Nichteinhaltung/Toleranz) lässt die Möglichkeit einer Selektionsverzerrung und einer verminderten Verallgemeinerbarkeit aufkommen
• Die Studie wurde aufgrund der Wirksamkeit von Rivaroxaban plus Aspirin im Vergleich zu Aspirin allein vorzeitig abgebrochen. Daraus folgt, könnte die Studie das Ausmaß des Nutzens von Rivaroxaban plus Aspirin überschätzen und möglicherweise das Ausmaß der erhöhten Blutungsneigung unter dieser Therapie unterschätzen
• Die fehlende statistische Signifikanz des beobachteten Trends zu einer verbesserten Sterblichkeit unter der Kombination Rivaroxaban plus Aspirin könnte auf eine zu geringe Schlagkraft für dieses Ergebnis zurückzuführen sein

Finanzierung

• Der Sponsor der Studie (Bayer) war an der Entwicklung des Studienprotokolls sowie an der Durchführung und Überwachung der Studie beteiligt
• Autoren mit vielfältigen Verbindungen zur Industrie

Weitere Literatur

1. Anand SS & Yusuf S Orale Antikoagulanzien bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017. :.