Uppdateringar i behandlingen av vuxna med kronisk hosta

Am J Manag Care. 2020;26:S239-S245. https://doi.org/10.37765/ajmc.2020.88515

Introduktion

Kronisk hosta är ett allvarligt försvagande tillstånd som kan bero på flera olika etiologier. Historiskt sett har de flesta behandlingar som är tillgängliga för patienter varit effektiva för att lösa akut hosta. Patienterna kan köpa antitussiva läkemedel utan recept och behandla sig själva vid behov. Om självbehandlingen med receptfri behandling misslyckas kan patienterna söka receptbelagda läkemedel mot akut hosta hos sin primärvårdsläkare, t.ex. bensonatatat eller hostmedicin med kodein.

Patienter vars hosta kvarstår längre än 8 veckor (refraktär kronisk hosta eller oförklarlig kronisk hosta ) upplever dock stor irritation eftersom de ofta hostar mer än hundratals till tusentals gånger dagligen.1 Farmakologisk behandling av kronisk hosta har begränsad effekt, vilket resulterar i försämrad livskvalitet (QOL) för många drabbade patienter. De senaste framstegen under det senaste decenniet har förbättrat förståelsen av patofysiologin för kronisk hosta och den misstänkta neurobiologiska rollen, vilket har lett till utveckling av nya terapeutiska medel för att hjälpa till att hantera detta försvagande tillstånd.

Riktlinjer för kronisk hosta för vuxna patienter

För närvarande finns det två viktiga behandlingsriktlinjer för medicinsk behandling av RCC och UCC: de som utarbetats av American College of Chest Physicians (ACCP eller CHEST) och European Respiratory Society (ERS).2,3 Båda riktlinjerna rekommenderar att man gör en grundlig anamnes och fysisk undersökning när man utvärderar patienter med kronisk hosta.2,3 En CHEST-riktlinje och en expertpanel rekommenderar också att man fokuserar på identifiering av symtom med röda flaggor (se tabell 14) och utesluter andra tillstånd som antingen ofta eller mer sällan leder till kronisk hosta.4

CHEST-riktlinjerna rekommenderar att personer med en känd orsak till sin kroniska hosta får sin terapi optimerad för varje diagnos.2,3 Patienterna måste bedömas regelbundet för att kontrollera att de följer reglerna, med frekventa uppföljningar för att övervaka hinder, behandlingens effektivitet, hostans svårighetsgrad och QOL. Utbildning för att undvika exponering för kända miljö- och yrkesutlösande faktorer bör också ges. En remiss till en hostklinik bör övervägas hos patienter med RCC.2,3

En jämförelse av CHEST- och ERS-riktlinjernas rekommendationer för icke-farmakologisk och farmakologisk behandling av kronisk hosta finns i tabell 2.2,3 Båda riktlinjerna rekommenderar en prövning av logopedi och gabapentin hos patienter med UCC och avråder från användning av protonpumpshämmare (PPI) i avsaknad av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD). Riktlinjerna skiljer sig åt i sina rekommendationer av inhalerade kortikosteroider (ICS) och morfin.2,3 Nuvarande alternativ för behandling av RCC och UCC kommer att diskuteras närmare i efterföljande avsnitt. Hantering av kronisk hosta är ofta komplex och kräver en individualiserad behandlingsplan. Därför innehåller de behandlingsalternativ som diskuteras nedan en sammanfattning av data om effekt och tolerabilitet för att vägleda det kliniska beslutsfattandet.

Nonfarmakologisk behandling av kronisk hosta

Aktuella CHEST-riktlinjer rekommenderar en prövning av multimodal talpedagogisk terapi hos patienter med UCC.2 Denna rekommendation baserades på positiva data från randomiserade kontrollstudier om hosta med svårighetsgrad.5,6 Resultaten av en systematisk genomgång av Chamberlain et al fann att 2 till 4 sessioner av logopedi som inkluderade utbildning, tekniker för hostaundertryckning, andningsövningar, larynxhygien och rådgivning resulterade i minskad hostfrekvens, förbättrad hostsvariation och positiva fördelar på hostrelaterad QOL.6

Talpedagogik börjar vanligtvis med att mäta symtom, bedöma larynxfysiologi och avgöra om individen är en bra kandidat för talpedagogisk behandling av kronisk hosta (SPTCC).7 Den exakta mekanismen för förbättring av kronisk hosta efter SPTCC är inte helt klarlagd. Individer som uppvisar en icke-produktiv hosta, onormala larynxförnimmelser som kittling, klåda, täthet, torrhet eller globus, hosta som utlöses av icke-stimulerande stimuli, t.ex. parfymer, kall luft eller att prata, och låga doser av stimulerande stimuli, t.ex. kemiska ångor eller rök, tycks förbättras mest av SPTCC. De önskade resultaten av SPTCC är bland annat minskat hostbehov, förbättrade copingförmågor, minskad ångest och depression samt minskad larynxförträngning.7

Behandling av de vanligaste orsakerna till kronisk hosta

Upper Airway Cough Syndrome (UACS)

UACS, som tidigare kallades postnasalt dropp-syndrom, är den vanligaste orsaken till kronisk hosta hos vuxna och bör behandlas först vid behandling av detta tillstånd.8,9 Patienterna kan behöva ytterligare undersökningar, t.ex. allergitestning (allergisk rinit) och datortomografi av bihålorna (bihåleinflammation), enligt indikation för varje enskild patient.8,9

Etiologin för UACS kommer att diktera valet av behandling för de drabbade patienterna. Hantering av exponering för miljöirriterande ämnen, t.ex. parfymer eller föroreningar, och eventuella andra störande ämnen, inklusive pollen, damm eller kvalster, är en standardiserad icke-farmakologisk behandlingsmetod för första linjen.8,9 Bihåleinflammation kan hanteras med hjälp av saltvattensköljning, nasala kortikosteroider, antihistaminer och antibiotika vid behov.8,9 Om orsaken till kronisk hosta är okänd kan man inledningsvis börja med en avsvällande medicin (t.ex. pseudoefedrin, fenylefrin) plus en första generationens antihistamin (t.ex. klorfeniramin).10 Andra behandlingar, t.ex. intranasala kortikosteroider (t.ex. flutikason), saltlösning, nasala antikolinergika (t.ex. ipratropium) och antihistaminer (t.ex. cetirizin, fexofenadin, loratadin), kan också övervägas. Vanligtvis förväntas klinisk förbättring inom dagar till veckor, med högst 2 månader för upplösning av UACS.9,10

Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitor-Inducerad Hosta

ACE-hämmare-inducerad hosta är en vanlig orsak bland personer som står på ACE-hämmare-behandling.10 Vid avbrytande av ACE-hämmare-inducerad hosta försvinner den vanligtvis inom 1 vecka till 3 månader. Angiotensinreceptorblockerare (ARB) förskrivs ofta som ersättning för patienter som drabbas av ACE-hämmare-inducerad hosta. Beroende på de kliniska omständigheterna kan vårdgivare välja att återuppta behandlingen med ACE-hämmare, och återkommande hosta kan inte förekomma hos vissa patienter.10,11

Astma

Astma är en annan vanlig orsak till kronisk hosta, och behandlingen bör inledas med att patienten får utbildning om rökavvänjning och undvikande av potentiella utlösande faktorer.9,10 Astmabehandlingen bör sedan följa riktlinjerna från GINA-cykeln (Global Initiative for Asthma) för astmabehandling.12,13 GINA:s kontrollbaserade cykel för astmabehandling börjar med en bedömning av patientens symtomkontroll och riskfaktorer, inhalationsteknik och följsamhet samt patientens preferenser. Behandlingen bör anpassas med hänsyn till modifierbara riskfaktorer, aktuella astmamediciner och eventuella icke-farmakologiska strategier som används. Därefter granskas patientens svar på behandlingsplanen, där aspekter som symtom, exacerbationer, negativa effekter (AE), patientens tillfredsställelse och lungfunktion tas upp, och processen fortsätter med bedömning.10,12

Farmakologisk behandling består vanligtvis av en bronkdilaterare (t.ex. albuterol) och en ICS (t.ex. budesonid). Leukotrienreceptorantagonister (t.ex. montelukast, zafirlukast) läggs också ibland till. Svår eller refraktär hosta kräver vanligtvis en oral kortikosteroid (t.ex. prednison, metylprednisolon) i 5-10 dagar.10

Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)

KOL orsakar ofta kronisk hosta, men till skillnad från astma har patienterna vanligtvis inte odiagnostiserad KOL. Eftersom symtomen på astma och KOL kan överlappa varandra är det viktigt att använda spirometri för att underlätta diagnosen, så att rätt behandling kan ges.

Behandlingen av KOL bör följa det stegvisa tillvägagångssätt som rekommenderas i Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)-riktlinjerna.14 Farmakologiska medel inkluderar vanligen en inhalerad bronkdilaterare, inhalerade antikolinerga medel och ICS. En kort kur (5-7 dagar) med en oral kortikosteroid (plus eller minus antibiotika) kan användas för akut behandling av exacerbationer.14

Gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)

GERD har förknippats med kronisk hosta i forskningen, men behandlingen anses vara kontroversiell eftersom patofysiologin för hosta relaterad till GERD är mycket komplex.10,15 I CHEST- och expertpanelens riktlinje från 2016 rekommenderas att personer som misstänks ha refluxhussyndrom först börjar med kostförändring för att gå ner i vikt hos patienter som är överviktiga eller feta, höja sänghuvudet och undvika måltider inom tre timmar före sänggåendet15 .

Men bland personer med rapporterad sura uppstötningar och uppstötningar rekommenderas syraavlägsnande medel, t.ex. histamin-2-receptorantagonister (H2 RA), PPI:er, alginat och kalciumkarbonat, för att lindra symtomen.15 PPI-behandling rekommenderas inte av CHEST bland personer med kronisk hosta utan sura uppstötningar eller uppstötningar, eftersom behandlingen anses osannolik att vara effektiv. Gastroesofageala symtom svarar vanligtvis inom 4 till 8 veckor men kan ta upp till 3 månader. Kronisk hosta som kvarstår efter 3 månaders försök med antacidaterapi bör utvärderas ytterligare; ytterligare diagnostiska tester, t.ex. esofagusmanometri och/eller pH-metri, bör utföras enligt indikation.15

Nonastmatisk eosinofil bronkit (NAEB)

NAEB är en annan vanlig orsak till kronisk hosta som kännetecknas av att den inte svarar på bronkdilaterande medel.10 Undvikande av inhalerade allergener på grund av yrkesmässig exponering bör övervägas först när det finns en känd orsak. ICS är vanligtvis effektiva för NAEB, och orala kortikosteroider kan övervägas efter misslyckande av högdos ICS.10,16

Traditionella farmakologiska medel mot kronisk hosta

Framställda produkter utan recept

Majoriteten av de produkter som säljs utan recept för hostlindring (t.ex. dextrometorfan, guaifenesin, difenhydramin och, i vissa stater, lågdos kodein) anses inte vara effektivare än placebo när de undersöks i randomiserade kliniska prövningar för hostdämpning.17,18 Dessa medel är lättillgängliga, billiga och vanligtvis säkra när de används på lämpligt sätt enligt märkning av receptfria produkter. Därför används de ofta för att hantera akut och kronisk hosta hos patienter som behandlar sig själva. Inget av dessa medel är dock indicerat för kronisk hosta, så patienterna bör hänvisas till sin vårdgivare för ytterligare utredning.

Opiater

Kodein och morfin är de mest använda opiatrika antitussiva medlen.19 Kodein har använts i mer än 200 år för att behandla hosta, inklusive tuberkulosinducerad hosta. Det har en snabb verkningstid och respondenter identifieras lätt från icke-respondenter inom 1 till 2 veckor efter initiering. Ungefär 50 % av patienterna med kronisk hosta kommer att ha en suboptimal hostaundertryckning. Ytterligare begränsningar, t.ex. individuella variationer i kodeinmetabolismen (CYP2D6) och potentiella säkerhetsproblem, är viktiga överväganden. Patienter som är dåliga metaboliserare (liten eller ingen CYP2D6-aktivitet) kommer att få en minskad respons på kodein. Biverkningar, t.ex. förstoppning och illamående, är vanliga vid behandling med kodein.19 Kodeins effekt är inte väl underbyggd i kliniska prövningar. Resultaten av en studie av Smith och medarbetare som undersökte användningen av 60 mg kodeinfosfat dagligen visade inte att det var effektivare än placebo för att minska objektiv eller subjektiv hostfrekvens eller svårighetsgrad hos personer med KOL och hosta.20 Ytterligare studier behövs för att fullt ut fastställa nyttan av kodein hos patienter med kronisk hosta.

Morfin är en alternativ opiat till kodein som vanligen reserveras för de svåraste svårhärdiga hostorna och rekommenderas inte i de nuvarande CHEST-riktlinjerna2,19 . Till skillnad från kodein uppvisar morfin inte CYP2D6-variabilitet i metabolismen och är ungefär 10 gånger mer potent.19 På grund av säkerhetsrisker som andningsdepression, sömnighet, beroende och oavsiktlig överdosering bör patienterna övervakas noga. Effekten och tolerabiliteten av morfin (5-10 mg) med förlängd frisättning utvärderades i en 4-veckors randomiserad, placebokontrollerad, crossover-studie (N = 27) hos patienter med kronisk hosta.21 De som behandlades med morfin rapporterade en signifikant skillnad i Leicester Cough Questionnaire (LCQ)-poängen jämfört med placebo (medeldifferens, 2; P <.02) och daglig poäng för svårighetsgrad av hosta (intervall, 0; medeldifferens, -3,4 ± 1,8; P <.01). Även om behandlingen i allmänhet tolererades väl och de flesta effekterna observerades inom den första veckan, fortsatte 18 av 27 inskrivna patienter till förlängningsstudien och två tredjedelar valde att fördubbla sin dos på grund av otillräcklig kontroll av sin hosta under kärnstudien.19,21

Neuromodulerande medel

Gabapentin hämmar α2δ-underenheter på spänningsstyrda kalciumkanaler och är godkänt för behandling av anfall och neuropatisk smärta i USA.22 Det anses nu också vara ett möjligt terapeutiskt alternativ hos patienter med kronisk hosta baserat på förbättrad förståelse av kronisk hosts patofysiologi.23,24 Effekten av gabapentin utvärderades i en 10 veckors randomiserad kontrollerad studie (N = 62) hos patienter med RCC, och resultaten visade att gabapentin (1800 mg/dag) signifikant förbättrade LCQ-poängen jämfört med placebo (P = 0,004). Det minskade också värdena för svårighetsgrad av hosta (P = .029) och den objektiva hostfrekvensen (P = .028) vid vecka 8. När behandlingen avbröts var de antitusiva effekterna inte bestående.23 I de nuvarande CHEST-riktlinjerna rekommenderas en prövning av gabapentin så länge som patienterna informeras om risken för biverkningar och om risk-nytta-profilen tillsammans med en förnyad bedömning av risk-nytta efter 6 månader innan behandlingen fortsätter.2

Pregabalin är ett strukturellt derivat av γ-aminosmörsyra och binder α2δ-underenheter på spänningsstyrda kalciumkanaler.25 Precis som gabapentin har pregabalin också utvärderats för effekt vid RCC. I en 14-veckorsstudie utvärderades pregabalin som tilläggsbehandling till talpedagogisk behandling och visade en signifikant förbättring av LCQ-poängen (P = 0,024) och minskad svårighetsgrad av hosta (P = 0,002) jämfört med enbart talpedagogik.26

Både gabapentin och pregabalin är förknippade med AE, såsom dåsighet, förvirring, trötthet och suddig syn, vilket har lett till avbrott.23,26 Det har också föreslagits att både gabapentin och pregabalin bara kan förändra uppfattningen av hosta kontra att kontrollera hosta.23,26 Därför krävs ytterligare randomiserade kontrollerade studier för att fullt ut fastställa nyttan av dessa medel vid behandling av kronisk hosta.

Det tricykliska antidepressiva läkemedlet amitriptylin är FDA-godkänt för depression och används också ofta för behandling av ångest, neuropatisk smärta och potentiellt för kronisk hosta.27,28 I skrivande stund utvärderar inga placebokontrollerade, randomiserade kliniska studier effekten av amitriptylin vid behandling av kronisk hosta. En liten randomiserad studie (N = 28) utvärderade effekten av amitriptylin 10 mg hos patienter med postviral vagal neuropatihosta.29 Amitriptylin visade sig vara signifikant effektivare jämfört med kombinationen kodein/guaifenesin när det gällde fullständig hostrespons och hostspecifik QOL efter 10 dagar.29 En stor begränsning i denna studie var att varken objektiv hostfrekvens eller några säkerhetsutfall mättes. Ytterligare forskning krävs för att fullt ut belysa amitriptylins roll vid behandling av kronisk hosta.

Nya framväxande medel mot kronisk hosta

Den bristande effekten av traditionella antitussiva medel i kombination med en förbättrad förståelse av hostreflexens neurobiologi har lett till ett ökat fokus på utveckling av nya medel för att åtgärda denna behandlingslucka.30,31 De nya medlen mot kronisk hosta är inriktade på specifika receptorer eller kanaler i de perifera sensoriska neuronerna med målet att minska AE i centrala nervsystemet och kontrollera överkänsligheten samtidigt som den skyddande hostreaktionen bevaras32 .

Transient Receptor Potential Receptor Vanilloid-1 (TRPV1) Antagonister

TRPV1-kanalen var det första terapeutiska målet som utvärderades för kronisk hosta.32 TRPV1-kanaler finns både i perifera neuroner och icke-neuronala celler.19 De aktiveras av varma temperaturer (>43 °C), surt pH eller inflammatoriska mediatorer och känner igen capsaicin.33 Två efterföljande kliniska prövningar på patienter med kronisk hosta visade inte att TRPV1-antagonister var kliniskt fördelaktiga vid behandling av kronisk hosta.34,35 SB-705498, en mycket selektiv och potent kompetitiv antagonist för TRPV1-receptorer, har visat sig signifikant påverka capsaicinhosta-reflexen men hade nästan ingen effekt på objektiv hostfrekvens, poäng för hostans svårighetsgrad eller CQLQ-poäng.35 XEN-D0501, som är betydligt mer potent än SB-705498 in vivo, uppvisade liknande resultat och lyckades inte signifikant minska hostfrekvensen hos patienter med kronisk hosta jämfört med placebo (P = 0,41).34

Transient Receptor Potential Ankyrin-1 (TRPA1)-antagonist

TRPA1 är en miljösensorerande medlem i familjen transient receptor potential channel.19 Denna kanalfamilj aktiveras av kall temperatur (<17 °C), cigarettrök, cinnamaldehyd, akrolein och andra olika hostirriterande ämnen.36 Kall luft är en vanlig utlösande faktor som observeras kliniskt bland patienter med kronisk hosta, vilket leder till optimism när det gäller denna potentiella terapeutiska måltavla.37-39 En klinisk prövning i tidig fas där den potenta TRPA1-antagonisten GRC 17536 undersöktes, visade inte på någon klinisk fördel jämfört med placebo hos patienter med RCC.40 I skrivande stund pågår inga andra kliniska prövningar med TRPA1-antagonister i USA.

P2X3-antagonister

P2X3-receptorer spelar en viktig roll i aktiveringen av sensoriska neuroner som är integrerade i hostreflexen (Aδ-fibrer och C-fibrer).41 I kombination med en ökad förståelse för afferent sensibilisering vid dysfunktion i luftvägarna hos patienter med kronisk hosta undersöks P2X3-receptorantagonister som ett potentiellt terapeutiskt alternativ1.

Gefapixant

Gefapixant (MK-7264/AF-219) är en ny, första i klassen, icke-narkotisk, selektiv antagonist av P2X3-receptorn som för närvarande är föremål för kliniska prövningar där man utvärderar dess säkerhet och effekt för behandling av kronisk hosta.41 I de kliniska fas 1- och 2-studierna utvärderade man mer än 300 patienter och visade på positiva resultat när det gällde minskad genomsnittlig hostfrekvens under dagtid, dygnet runt- hostfrekvens och vaken hostfrekvens42-44 . I fas 1-studier användes en betydligt högre dos gefapixant (600 mg), vilket resulterade i stora smakstörningar på grund av hämning av P2X2/3-kanalerna.43 I efterföljande doseringsstudier fann man en optimal dos på 30 mg till 50 mg två gånger dagligen.43 Gefapixant tolererades generellt väl i alla fas 2-studier utan några större säkerhetsproblem. Dosberoende dysgeusi var den vanligaste AE och bör avta vid utsättning av gefapixant.41

Efter de positiva resultaten från fas 1- och 2-studierna fortsatte undersökningen av nyttan av gefapixant i kliniska fas 3-studier. Två parallella, dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade prövningar (ClinicalTrial.gov Identifiers: NCT03449134 , NCT03449147 ) genomfördes för att bedöma effekten och säkerheten av gefapixant (15 mg eller 45 mg två gånger dagligen) hos patienter med kronisk hosta41,45-47 . De primära effektmåtten omfattade 24 timmars hostfrekvens (vid vecka 24), andel med minst 1 AE under behandling och uppföljning (upp till 54 veckor) och andel deltagare som avbröt behandlingen på grund av en AE (upp till 52 veckor). Resultaten av COUGH-1 och COUGH-2 presenterades virtuellt vid European Respiratory Society International Congress i augusti 2020. Rapporterade resultat visade en statistiskt signifikant minskning av 24-timmars hostfrekvens jämfört med placebo vid 12 veckor (COUGH-1) (18,45 %, P = .041) och 24 veckor (COUGH-2) (14,64 %, P = .031) hos patienter som behandlades med gefapixant 45 mg två gånger dagligen.47 Behandlingsarmarna med gefapixant 15 mg två gånger dagligen uppnådde inte den primära effektändamålet i någon av studierna. De rapporterade biverkningarna överensstämde med tidigare studier (dysgeusi förekom i högre grad med gefapixant 45 mg två gånger dagligen), och avbrott av studieläkemedel på grund av biverkningarna var vanligare i behandlingsarmarna med gefapixant 45 mg jämfört med behandlingsarmarna med gefapixant 15 mg och placebo.

BAY1817080, BLU-5937 och S-600918

Tre ytterligare P2X3-antagonister, BAY1817080, BLU-5937 och S-600918, är nyare substanser som undersöks och som är mycket selektiva och kan orsaka mindre dysgeusi jämfört med gefapixant. Var och en av dem diskuteras ytterligare i följande punkter (ClinicialTrials.gov-identifierare NCT03310645, NCT03979638 respektive NCT04110054).48-50

Resultaten från BAY1817080 fas 1/2a dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad, 2-vägs crossover-studie (NCT03310645) presenterades vid American Thoracic Societys internationella konferens praktiskt taget i augusti 2020.51 Rapporterade resultat visade att BAY1817080 orsakade AEs hos 41 % till 49 % av patienterna, där majoriteten var lindriga. Smakstörande biverkningar var dosberoende och förekom hos 5 % till 21 % av patienterna. Räkning av hostfrekvensen under 24 timmar minskade med högre BAY1817080-doser jämfört med placebo (50 mg, P = 0,054; 200 mg, P = 0,004; 750 mg, P = 0,002). Hosta frekvensräkningar minskade också från baslinjen med 17 % (P = 0,025) och patientrapporterad hostsvärdighet förbättrades signifikant jämfört med placebo.51

Blue-5937-studien (RELIEF) var en fas 2-studie, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, crossover, med doseskalerande doser.49 Individer fick två 16-dagars behandlingsperioder med 4 eskalerande doser eller matchande placebo med 4-dagarsintervaller. De två 16-dagars behandlingsperioderna skiljdes åt av en 10- till 14-dagars tvättperiod, med en 14-dagars uppföljningsperiod. Försöket avslutades i början av juni 2020 på grund av effekterna av pandemin av det nya coronaviruset 2019 (COVID-19) på den kliniska försöksverksamheten. Det fanns 68 patienter inskrivna i studien och 52 slutförde doseringsförsöket.49 Topline-resultat från RELIEF-studien förväntas offentliggöras någon gång under 2020.52

Studien som utvärderar S-600918 är en fas 2b-studie som aktivt rekryterar patienter för att fastställa den optimala dosen av S-600918 hos patienter med RCC via en förändring av baslinjen i 24-timmars hostafrekvens jämfört med placebo. Forskarna räknar med att rekrytera 372 deltagare som kommer att få 50 mg, 150 mg eller 300 mg S-600918 eller placebo i 28 dagar. Det förväntade slutdatumet för studien är den 25 maj 2021.50

Neurokinin-1-receptor (NK-1)-antagonister

NK-1 och substans P (SP) misstänks spela en viktig roll i induktionen och upprätthållandet av överkänslighet i hostreflexen.53,54 Detta framgår av de ökade SP-koncentrationerna i biologiska vätskor och en ökad hostrespons med inhalerad SP hos patienter med idiopatisk lungfibros och akut hosta.55-60

Evidens för nyttan av NK-1-receptorantagonister kom först från en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-pilotstudie (N = 20) som utvärderade aprepitant hos patienter med lungcancer-associerad hosta. Statistiskt signifikanta förbättringar av hostfrekvens, hostsvariation och QOL observerades.61

Nyligen genomfördes en öppen pilotstudie i fas 2 (VOLCANO-1) för att utvärdera effekt och säkerhet av orvepitant, en selektiv, centralt verkande NK-1-receptorantagonist, hos 13 patienter med RCC.61-63 Orvepitant uppvisade en statistiskt signifikant minskning av den objektiva hostfrekvensen under dagtid vid vecka 4 (P <.001). Den minskade hostfrekvensen inträffade tidigt med en mätbar förbättring vid vecka 1 (P = .001) och kvarstod efter utsättning av orvepitant vid vecka 8 (P = .020). Orvepitant förbättrade också signifikant svårighetspoängen och QOL, med en gynnsam säkerhetsprofil.63

VOLCANO-2 var en placebokontrollerad fas 2b-studie (N = 275) som genomfördes under 12 veckor på patienter med RCC och en vaken hostfrekvens vid baslinjen på minst 10 hosta/timme (ClinicalTrials.gov identifier NCT02993822).64,65 Den primära ändpunkten för hostfrekvens var inte signifikant; dock observerades en förbättrad effekttrend bland patienter som fick 30 mg orvepitant och en högre hostfrekvens (≈66,7 hosta/timme) jämfört med placebo (P = 0,066). De vanligaste biverkningarna var huvudvärk, yrsel, trötthet och somnolens.65,66

Andra medel som övervägts för behandling av kronisk hosta

Flera andra medel, t.ex. esomeprazol, erytromycin och ipratropiumbromid, har utvärderats av CHEST:s riktlinjer för patienter med kronisk hosta.2 På grund av olika faktorer, bland annat liten urvalsstorlek, brist på replikering av resultat och bristande effekt, rekommenderas de dock för närvarande inte för behandling av kronisk hosta2 . Flera andra behandlingar är i olika stadier av utredning för deras användbarhet vid behandling av kronisk hosta, inklusive TRPV4-antagonister, spänningsstyrda natriumkanalblockerare, γ-aminosmörsyra (GABA) B-receptoragonister, agonister för nikotinacetylkolinreceptorns α7-underenhet och inhalerat natriumkromoglykat.19

Slutsatser

Sammanfattningsvis är RCC och UCC handikappande tillstånd som historiskt sett saknat effektiva behandlingsalternativ. Varje patient som presenterar sig med RCC eller UCC måste utredas grundligt (inklusive en detaljerad medicinsk och medicineringshistoria), utvärderas med avseende på eventuella rödflaggsymtom och bedömas med hjälp av en differentialdiagnos för vanliga och ovanliga orsaker till kronisk hosta innan en behandlingsstrategi utarbetas. Om en specifik etiologi upptäcks bör detta tillstånd behandlas optimalt först innan den kroniska hostan behandlas. I de nuvarande riktlinjerna rekommenderas icke-farmakologiska och farmakologiska behandlingar som baseras på individuella patientförhållanden och som bör följa en riktlinje/protokollprocess. Traditionella behandlingar, t.ex. talterapi, opiater och neuromodulatorer, har haft begränsad framgång när det gäller att förbättra hostfrekvens, svårighetsgrad och livskvalitet hos de drabbade patienterna. Till följd av detta har ökad forskning fokuserat på utveckling av nya terapeutiska mål som bygger på en ökad förståelse av den neurobiologi som är förknippad med hostreflexen. Dessa nya medel har visat sig ha positiva fördelar när det gäller att minska hostfrekvensen, svårighetsgraden och livskvaliteten, samtidigt som de i allmänhet tolereras väl i kliniska prövningar. Därför är det troligt att några av dessa medel kan bli tillgängliga för behandling av patienter och kan bidra till att förbättra deras QOL.

Författartillhörighet: Phung C. On, PharmD, BCPS, är biträdande professor i farmaceutisk praxis vid Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences och klinisk apoteksspecialist för vårdövergångar vid Boston Health Care for the Homeless Program, båda i Boston, MA.

Finansieringskälla: Phung C. On, PharmD, BCPS, är en av de främsta forskarna inom läkemedelsbranschen: Denna aktivitet stöds av ett utbildningsbidrag från Merck Sharp & Dohme Corp.

Offentliggörande av författare: Dr On har inga relevanta ekonomiska relationer med kommersiella intressen att avslöja.

Författarinformation: Väsentliga bidrag till koncept och design, övervakning och utarbetande av manuskriptet.

Radera korrespondens till: [email protected]

Medicinskt skrivande och redaktionellt stöd: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA

1. Smith JA, Woodcock A. Kronisk hosta. N Engl J Med. 2016;375(16):1544-1551. doi: 10.1056/NEJMcp141414215

2. Gibson P, Wang G, McGarvey L, Vertigan AE, Altman KW, Birring SS; CHEST Expert Cough Panel. Behandling av oförklarlig kronisk hosta: CHEST:s riktlinje och expertpanelens rapport. Chest. 2016;149(1):27-44. doi: 10.1378/chest.15-1496

3. Morice AH, Millqvist E, Bieksiene K, et al. ERS-riktlinjer för diagnos och behandling av kronisk hosta hos vuxna och barn. Eur Respir J. 2020;55(1):1901136. doi: 10.1183/13993003.01136-2019

4. Irwin RS, French CL, Chang AB, Altman KW; CHEST Expert Cough Panel. Klassificering av hosta som ett symptom hos vuxna och behandlingsalgoritmer: CHEST:s riktlinje och expertpanelrapport. Chest. 2018;153(1):196-209. doi: 10.1016/j.chest.2017.10.016

5. Vertigan AE, Theodoros DG, Gibson PG, Winkworth AL. Effekten av logopedisk behandling av kronisk hosta: en randomiserad placebokontrollerad studie av behandlingseffekt. Thorax. 2006;61(12):1065-1069. doi: 10.1136/thx.2006.064337

6. Chamberlain S, Birring SS, Garrod R. Nonpharmacological interventions for refractory chronic cough patients: systematic review. Lung. 2014;192(1):75-85. doi: 10.1007/s00408 013-9508-y

7. Vertigan AE, Haines J, Slovarp L. An update on speech pathology management of chronic refractory cough. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1756-1761. doi: 10.1016/j.jaip.2019.03.030

8. Pratter MR, Bartter T, Akers S, DuBois J. An algorithmic approach to chronic cough. Ann Intern Med. 1993;119(10):977-983. doi: 10.7326/0003-4819-119-10-199311150-00003

9. Kaplan AG. Kronisk hosta hos vuxna: ställ diagnosen och gör skillnad. Pulm Ther. 2019;5(1):11-21. doi: 10.1007/s41030-019-0089-7

10. Michaudet C, Malaty J. Kronisk hosta: utvärdering och hantering. Am Fam Physician. 2017;96(9):575-580.

11. Dicpinigaitis PV. Hosta orsakad av angiotensin-omvandlande enzymhämmare: ACCP:s riktlinjer för evidensbaserad klinisk praxis. Bröstkorg. 2006;129(suppl 1):169s-173s. doi: 10.1378/chest.129.1_suppl.169S

12. Reddel HK, Bateman ED, Becker A, et al. En sammanfattning av den nya GINA-strategin: en färdplan för astmakontroll. Eur Respir J. 2015;46(3):622-639. doi: 10.1183/13993003.008532015

13. Globalt initiativ för astma. Global strategi för hantering och förebyggande av astma, 2020. Tillgänglig den 8 september 2020. ginasthma.org

14. Globalt initiativ för kronisk obstruktiv lungsjukdom. GOLD-rapporter för 2020. Publicerad 2020. Tillgänglig den 22 juni 2020. goldcopd.org/gold-reports/

15. Kahrilas PJ, Altman KW, Chang AB, et al; CHEST Expert Cough Panel. Kronisk hosta på grund av gastroesofageal reflux hos vuxna: CHEST:s riktlinje och expertpanelrapport. Chest. 2016;150(6):1341-1360. doi: 10.1016/j.chest.2016.08.1458

16. Brightling CE. Hosta på grund av astma och icke-astmatisk eosinofil bronkit. Lung. 2010;188(suppl 1):S13-S17. doi: 10.1007/s00408-009-9163-5

17. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Antitussiva läkemedel – historia, nutid och framtid. Pharmacol Rev. 2014;66(2):468-512. doi: 10.1124/pr.111.005116

18. Dicpinigaitis PV. Kliniskt perspektiv – hosta: ett otillfredsställt behov. Curr Opin Pharmacol. 2015;22:24-28. doi: 10.1016/j.coph.2015.03.001

19. Song WJ, Chung KF. Farmakoterapeutiska alternativ för kronisk refraktär hosta. Expert Opin Pharmacother. 2020;21(11):1345-1358. doi: 10.1080/14656566.2020.1751816

20. Smith J, Owen E, Earis J, Woodcock A. Effekt av kodein på objektiv mätning av hosta vid kronisk obstruktiv lungsjukdom. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(4):831-835. doi: 10.1016/j.jaci.2005.09.055

21. Morice AH, Menon MS, Mulrennan SA, et al. Opiatbehandling vid kronisk hosta. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):312-315. doi: 10.1164/rccm.200607-892OC

22. Neurontin. Förskrivningsinformation. Pfizer, Inc; 2020. Tillgänglig 9 september 2020. labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format=PDF&id=630

23. Ryan NM, Birring SS, Gibson PG. Gabapentin för refraktär kronisk hosta: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Lancet. 2012;380(9853):1583-1589. doi: 10.1016/s0140-6736(12)60776-4

24. Chung KF, McGarvey L, Mazzone SB. Kronisk hosta som en neuropatisk sjukdom. Lancet Respir Med. 2013;1(5):414-422. doi: 10.1016/s2213-2600(13)70043-2

25. Halum SL, Sycamore DL, McRae BR. Ett nytt behandlingsalternativ för laryngeal sensorisk neuropati. Laryngoscope. 2009;119(9):1844-1847. doi: 10.1002/lary.20553

26. Vertigan AE, Kapela SL, Ryan NM, Birring SS, McElduff P, Gibson PG. Pregabalin och talpedagogisk kombinationsterapi för refraktär kronisk hosta: en randomiserad kontrollerad studie. Chest. 2016;149(3):639-648. doi: 10.1378/chest.15-1271

27. Thour A, Marwaha R. Amitriptylin. I: StatPearls. StatPearls Publishing. Uppdaterad 10 juli 2020. Tillgänglig 9 september 2020. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537225/

28. Bowen AJ, Nowacki AS, Contrera K, et al. Kort- och långtidseffekter av neuromodulatorer för oförklarlig kronisk hosta. Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;159(3):508-515. doi: 10.1177/0194599818768517

29. Jeyakumar A, Brickman TM, Haben M. Effectiveness of amitriptyline versus cough suppressants in the treatment of chronic cough resulting from postviral vagal neuropathy. Laryngoscope. 2006;116(12):2108-2112. doi: 10.1097/01.mlg.0000244377.60334.e3

30. Mazzone SB, Chung KF, McGarvey L. Heterogeniteten hos kronisk hosta: ett fall för endotyper av överkänslighet mot hosta. Lancet Respir Med. 2018;6(8):636-646. doi: 10.1016/s2213-2600(18)30150-4

31. Canning BJ, Chang AB, Bolser DC, Smith JA, Mazzone SB, McGarvey L. Anatomi och neurofysiologi vid hosta: CHEST:s riktlinje och expertpanelrapport. Chest. 2014;146(6):1633-1648. doi: 10.1378/chest.14-1481

32. Song WJ, Morice AH. Hosta överkänslighetssyndrom: ytterligare några steg framåt. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(5):394-402. doi: 10.4168/aair.2017.9.5.394

33. Lee LY, Ni D, Hayes D Jr, Lin RL. TRPV1 som hostsensor och dess temperaturkänsliga egenskaper. Pulm Pharmacol Ther. 2011;24(3):280-285. doi: 10.1016/j.pupt.2010.12.003

34. Belvisi MG, Birrell MA, Wortley MA, et al. XEN-D0501, en ny transient receptor potential vanilloid 1-antagonist, minskar inte hosta hos patienter med refraktär hosta. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(10):1255-1263. doi: 10.1164/rccm.201704-0769OC

35. Khalid S, Murdoch R, Newlands A, et al. Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1)-antagonism hos patienter med refraktär kronisk hosta: en dubbelblind randomiserad kontrollerad studie. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(1):56-62. doi: 10.1016/j.jaci.2014.01.038

36. Birrell MA, Belvisi MG, Grace M, et al. TRPA1-agonister framkallar hosta hos marsvin och frivilliga människor. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(11):1042-1047. doi: 10.1164/rccm.200905-0665OC

37. Hilton E, Marsden P, Thurston A, Kennedy S, Decalmer S, Smith JA. Kliniska egenskaper hos hostdrift hos patienter med kronisk hosta. Respir Med. 2015;109(6):701-707. doi: 10.1016/j.rmed.2015.03.011

38. Vertigan AE, Gibson PG. Kronisk refraktär hosta som sensorisk neuropati: bevis från en omtolkning av hostutlösare. J Voice. 2011;25(5):596-601. doi: 10.1016/j.jvoice.2010.07.009

39. Won HK, Kang SY, Kang Y, et al. Hostrelaterade larynxförnimmelser och triggers hos vuxna med kronisk hosta: symtomprofil och inverkan. Allergy Asthma Immunol Res. 2019;11(5):622-631. doi: 10.4168/aair.2019.11.5.622

40. Morice AH. TRPA1-receptorer vid kronisk hosta. Pulm Pharmacol Ther. 2017;47:42-44.
doi: 10.1016/j.pupt.2017.05.004

41. Muccino D, Green S. Uppdatering av den kliniska utvecklingen av gefapixant, en P2X3-receptorantagonist för behandling av refraktär kronisk hosta. Pulm Pharmacol Ther. 2019;56:75-78. doi: 10.1016/j.pupt.2019.03.006

42. Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, et al. P2X3-receptorantagonist (AF-219) vid refraktär kronisk hosta: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2-studie. Lancet. 2015;385(9974):1198-1205. doi: 10.1016/s0140-6736(14)61255-1

43. Smith JA, Kitt MM, Butera P, et al. Gefapixant i två randomiserade doseskalationsstudier vid kronisk hosta. Eur Respir J. 2020;55(3):1901615. doi: 10.1183/13993003.01615-2019

44. Smith JA, Kitt MM, Morice AH, et al; Protocol 012 Investigators. Gefapixant, en P2X3-receptorantagonist, för behandling av refraktär eller oförklarlig kronisk hosta: en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad, parallellgrupps, fas 2b-studie. Lancet Respir Med. 2020;8(8):775-785. doi: 10.1016/s2213-2600(19)30471-0

45. Fas 3-studie av Gefapixant (MK-7264) hos vuxna deltagare med kronisk hosta (MK-7264-027). ClinicalTrials.gov identifierare: NCT03449134. Uppdaterad 25 augusti 2020. Tillgänglig 9 september 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0344949134

46. En studie av Gefapixant (MK-7264) hos vuxna deltagare med kronisk hosta (MK-7264-030). ClinicalTrials.gov identifiering: NCT03449147. Uppdaterad 26 augusti 2020. Tillgänglig 9 september 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0344949147

47. Mercks gefapixant (45 mg två gånger dagligen) minskade signifikant hostfrekvensen jämfört med placebo vid vecka 12 och 24 hos patienter med refraktär eller oförklarlig kronisk hosta. Business Wire; 8 september 2020. Tillgänglig 17 september 2020. merck.com/news/mercks-gefapixant-45-mg-twice-daily-significantly-decreased-cough-frequency-compared-to-placebo-at-week-12-and-24-in-patients-with-refractory-or-unexplained-chronic-cough/

48. Upprepade doser av BAY 1817080 hos friska män & Proof of Concept hos patienter med kronisk hosta. ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT03310645. Uppdaterad 18 juli 2019. Tillgänglig 9 september 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03310645

49. En doseskalationsstudie av BLU-5937 vid oförklarlig eller refraktär kronisk hosta (RELIEF). ClinicalTrials.gov identifiering: NCT03979638. Uppdaterad den 2 september 2020. Tillgänglig 9 september 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03979638

50. Utvärdering av S-600918 hos vuxna med refraktär kronisk hosta. ClinicalTrials.gov identifierare: NCT04110054. Uppdaterad 7 augusti 2020. Tillgänglig 9 september 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04110054

51. Morice AH, Smith J, McGarvey L, et al. Säkerhet och effekt av BAY 1817080, en P2X3-receptorantagonist, hos patienter med refraktär kronisk hosta (RCC). Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(A7648). Tillgänglig 9 september 2020. atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A7648

52. BELLUS Health meddelar att doseringen i fas 2 RELIEF-studien med BLU-5937 för behandling av refraktär kronisk hosta är avslutad. Pressmeddelande. Business Wire; 6 april 2020. Tillgänglig 22 juni 2020. businesswire.com/news/home/20200406005773/en

53. Ujiie Y, Sekizawa K, Aikawa T, Sasaki H. Bevis för att substans P är ett endogent ämne som orsakar hosta hos marsvin. Am Rev Respir Dis. 1993;148(6 Pt 1):1628-1632. doi: 10.1164/ajrccm/148.6_Pt_1.1628

54. Morice AH, Lowry R, Brown MJ, Higenbottam T. Angiotensin-converting enzyme and the cough reflex. Lancet. 1987;2(8568):1116-1118. doi: 10.1016/s0140-6736(87)91547-9

55. Katsumata U, Sekizawa K, Inoue H, Sasaki H, Takishima T. Inhibitory actions of procaterol, a beta-2 stimulant, on substance P-induced cough in normal subjects during upper respiratory tract infection. Tohoku J Exp Med. 1989;158(1):105-106. doi: 10.1620/tjem.158.105

56. Hope-Gill BD, Hilldrup S, Davies C, Newton RP, Harrison NK. En studie av hostreflexen vid idiopatisk lungfibros. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):995-1002. doi: 10.1164/rccm.200304-597OC

57. Lim KG, Rank MA, Kita H, Patel A, Moore E. Neuropeptidnivåer i nässekret från patienter med och utan kronisk hosta. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107(4):360-363. doi: 10.1016/j.anai.2011.07.010

58. Bae YJ, Moon KA, Kim TB, et al. Den nitrosativa stressens roll i patogenesen för oförklarlig kronisk hosta med hosta överkänslighet. Am J Rhinol Allergy. 2012;26(1):e10-e14. doi: 10.2500/ajra.2012.26.3730

59. Patterson RN, Johnston BT, Ardill JE, Heaney LG, McGarvey LP. Ökade tachykininnivåer
i inducerat sputum från astma- och hostpatienter med sura uppstötningar. Thorax. 2007;62(6):491-495. doi: 10.1136/thx.2006.063982

60. Otsuka K, Niimi A, Matsumoto H, et al. Plasmasubstans P-nivåer hos patienter med ihållande hosta. Respiration. 2011;82(5):431-438. doi: 10.1159/000330419

61. Harle A, Blackhail F, Molassiotis A, et al. Neurokinin-1-receptorantagonism för behandling av hosta vid lungcancer. Eur Respir J. 2016;48:PA3547.

62. Di Fabio R, Alvaro G, Braggio S, et al. Identifiering, biologisk karakterisering och farmakoforisk analys av en ny potent och selektiv klinisk kandidat för NK1-receptorantagonist. Bioorg Med Chem. 2013;21(21):6264-6273. doi: 10.1016/j.bmc.2013.09.001

63. Smith J, Allman D, Badri H, et al. Neurokinin-1-receptorantagonisten orvepitant är en ny antitusiv behandling för kronisk refraktär hosta: resultat från en pilotstudie i fas 2 (VOLCANO-1). Chest. 2020;157(1):111-118. doi: 10.1016/j.chest.2019.08.001

64. En doseringsstudie av orvepitant hos patienter med kronisk refraktär hosta. ClinicalTrials.gov identifierare: NCT02993822. Uppdaterad den 13 mars 2020. Tillgänglig 9 september 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993822

65. Smith J, Ballantyne E, Kerr M, et al. Neurokinin-1-receptorantagonisten orvepitant förbättrar kroniska hostsymptom: resultat från en fas 2b-studie. Publicerad 2019. Accessed June 22, 2020. nerretherapeutics.com/wp-content/uploads/2019/09/ers-2019-poster.pdf

66. NeRRe Therapeutics tillkännager positiva resultat från fas 2b-studie med orvepitant vid kronisk hosta. Pressmeddelande. NeRRe Therapeutics; 7 juni 2019. Tillgänglig 22 juni 2020. nerretherapeutics.com/nerre-therapeutics-announces-positive-findings-from-phase-2b-study-with-orvepitant-in-chronic-cough

.