Updates in Treatment of Adults With Chronic Cough

Am J Manag Care. 2020;26:S239-S245. https://doi.org/10.37765/ajmc.2020.88515

Bevezetés

A krónikus köhögés súlyosan legyengítő állapot, amely többféle etiológiából eredhet. Történelmileg a betegek rendelkezésére álló legtöbb kezelés az akut köhögés megoldására volt hatékony. A betegek recept nélkül vásárolhatnak köhögéscsillapítókat, és szükség esetén önkezelést végezhetnek. Ha a vény nélkül kapható terápiával történő önkezelés sikertelen, a betegek háziorvosuktól kérhetnek vényköteles gyógyszereket akut köhögésre, például benzonatátot vagy kodein tartalmú köhögés elleni szirupokat.

Akiknek a köhögése azonban 8 héten túl is fennáll (refrakter krónikus köhögés vagy megmagyarázhatatlan krónikus köhögés ), nagy bosszúságot okoz, mivel gyakran naponta több száz vagy ezer alkalommal köhögnek.1 A krónikus köhögés farmakológiai kezelése korlátozott hatékonyságú, ami sok érintett beteg életminőségének (QOL) romlásához vezet. Az elmúlt évtizedben elért legújabb eredmények javították a krónikus köhögés patofiziológiájának és feltételezett neurobiológiai szerepének megértését, ami új terápiás szerek kifejlesztéséhez vezetett, amelyek segíthetnek ennek a legyengítő állapotnak a kezelésében.

Krónikus köhögési irányelvek felnőtt betegek számára

Az RCC és UCC orvosi kezelésével jelenleg 2 fontos kezelési irányelv foglalkozik: az Amerikai Mellkasi Orvosok Kollégiumának (ACCP vagy CHEST) és az Európai Légzőszervi Társaságnak (ERS) az irányelvei.2,3 Mindkét irányelv alapos anamnézist és fizikális vizsgálatot javasol a krónikus köhögéssel jelentkező betegek értékelésekor.2,3 A CHEST irányelve és szakértői csoportja azt is ajánlja, hogy összpontosítsanak a vörös zászlós tünetek azonosítására (lásd a 14. táblázatot), és zárjanak ki más olyan állapotokat, amelyek vagy gyakran, vagy ritkábban vezetnek krónikus köhögéshez.4

A CHEST irányelvei azt javasolják, hogy a krónikus köhögésük ismert okával rendelkező személyek terápiáját az egyes diagnózisokhoz optimalizálják.2,3 A betegeket rendszeresen értékelni kell a terápia betartása szempontjából, és gyakori nyomon követéssel kell ellenőrizni az akadályokat, a kezelés hatékonyságát, a köhögés súlyosságát és a QOL-értéket. Az ismert környezeti és munkahelyi kiváltó okoknak való kitettség elkerülésére vonatkozó oktatást is biztosítani kell. Az UCC-ben szenvedő betegeknél meg kell fontolni a köhögésambulanciára való beutalást.2,3

A CHEST és az ERS irányelvek krónikus köhögés nem farmakológiai és farmakológiai kezelésére vonatkozó ajánlásainak összehasonlítását a 2. táblázat tartalmazza.2,3 Mindkét irányelv az UCC-ben szenvedő betegeknél logopédiai és gabapentin kipróbálását javasolja, és gastrooesophagealis reflux betegség (GERD) hiányában nem javasolja a protonpumpa-gátlók (PPI) alkalmazását. Az irányelvek eltérnek az inhalációs kortikoszteroidokra (ICS) és a morfiumra vonatkozó ajánlásokban.2,3 Az RCC és az UCC kezelésének jelenlegi lehetőségeit a következő szakaszokban tárgyaljuk részletesebben. A krónikus köhögés kezelése gyakran összetett, és egyénre szabott kezelési tervet igényel. Ezért az alább tárgyalt kezelési lehetőségek tartalmazzák a klinikai döntéshozatalt segítő hatékonysági és tolerálhatósági adatok összefoglalását.

A krónikus köhögés nem farmakológiai kezelése

A jelenlegi CHEST-irányelvek a multimodális logopédiai terápia kipróbálását javasolják UCC-ben szenvedő betegeknél.2 Ez az ajánlás a köhögés súlyosságának pozitív, randomizált kontrollvizsgálati adatokon alapult.5,6 A Chamberlain és munkatársai által készített szisztematikus áttekintés eredményei szerint a 2-4 logopédiai kezelés, amely oktatást, köhögéscsillapítási technikákat, légzőgyakorlatokat, gégehigiéniát és tanácsadást tartalmazott, a köhögés gyakoriságának csökkenését, a köhögés súlyosságának javulását és a köhögéssel kapcsolatos QOL pozitív előnyeit eredményezte.6

A logopédia általában a tünetek mérésével, a gégefiziológia felmérésével és annak meghatározásával kezdődik, hogy az egyén jó jelölt-e a krónikus köhögés logopédiai kezelésére (SPTCC).7 Az SPTCC-t követő krónikus köhögés javulásának pontos mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Úgy tűnik, hogy azoknál az egyéneknél, akiknél nem produktív köhögés jelentkezik; abnormális gégeérzékelés, például bizsergés, viszketés, szorító érzés, szárazság vagy globus; nem ingerlő ingerek, például parfümök, hideg levegő vagy beszéd által kiváltott köhögés; és kis dózisú ingerlő ingerek, például vegyi füst vagy füst, javulnak a leginkább az SPTCC hatására. Az SPTCC kívánt eredményei közé tartozik a köhögési késztetés csökkenése, a megküzdési készségek javulása, a szorongás és a depresszió csökkenése, valamint a gége szűkületének csökkenése7.

A krónikus köhögés leggyakoribb okainak kezelése

A felső légúti köhögési szindróma (UACS)

A korábban posztnazális csepegés szindrómának nevezett UACS a krónikus köhögés leggyakoribb oka felnőtteknél, és ennek az állapotnak a kezelése során elsőként kell kezelni.8,9,9 A betegeknek szükségük lehet további vizsgálatokra, például allergiavizsgálatra (allergiás rhinitis) és a melléküregek komputertomográfiájára (sinusitis), ahogyan az egyéni betegenként indokolt.8,9

Az UACS etiológiája határozza meg az érintett betegek kezelésének kiválasztását. A környezeti irritáló anyagoknak, például parfümöknek vagy szennyezésnek való kitettség kezelése, valamint bármely más bántó anyag, beleértve a polleneket, port vagy atkákat, a standard első vonalbeli nem farmakológiai terápiás megközelítés.8,9 A sinusitis kezelhető sóoldatos lavage, orrcortikoszteroidok, antihisztaminok és antibiotikumok segítségével szükség szerint.8,9 Ha a krónikus köhögés oka ismeretlen, akkor kezdetben egy dekongesztáns (pl. pszeudoefedrin, fenilefrin) és egy első generációs antihisztamin (pl. klórfeniramin) adását lehet elkezdeni.10 Egyéb terápiák, például intranazális kortikoszteroidok (pl. flutikazon), sóoldatos lavage, orrban alkalmazott antikolinergikumok (pl. ipratropium) és antihisztaminok (pl. cetirizin, fexofenadin, loratadin) is szóba jöhetnek. Jellemzően napoktól hetekig tartó klinikai javulás várható, az UACS megszűnése legfeljebb 2 hónapig tart.9,10

Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátló által kiváltott köhögés

Az ACE-gátló által kiváltott köhögés gyakori ok az ACE-gátló kezelés alatt álló egyének körében.10 A kezelés abbahagyásakor az ACE-gátló által kiváltott köhögés általában 1 hét és 3 hónap között megszűnik. Az angiotenzinreceptor-blokkolókat (ARB) gyakran írják fel az ACE-gátló okozta köhögést tapasztaló betegek helyettesítésére. A klinikai körülményektől függően a szolgáltatók dönthetnek az ACE-gátló kezelés újraindítása mellett, és előfordulhat, hogy a köhögés egyes betegeknél nem jelentkezik újra.10,11

Az asztma

Az asztma a krónikus köhögés másik gyakori oka, és a kezelést a betegek dohányzásról való leszokásra és a lehetséges kiváltó okok elkerülésére vonatkozó oktatással kell kezdeni.9,10 Az asztma kezelésének ezután a Globális Asztma Kezdeményezés (Global Initiative for Asthma, GINA) asztmaellátási ciklusának iránymutatásait kell követnie.12,13 A GINA ellenőrzésen alapuló asztmaellátási ciklusa a beteg tüneti kontrolljának és kockázati tényezőinek, inhalációs technikájának és adherenciájának, valamint a beteg preferenciáinak értékelésével kezdődik. A kezelést a módosítható kockázati tényezők, a jelenlegi asztmagyógyszerek és az alkalmazott nem farmakológiai stratégiák figyelembevételével kell kiigazítani. Ezután áttekintik a betegnek a kezelési tervre adott válaszát, kitérve többek között a tünetekre, a súlyosbodásokra, a mellékhatásokra, a beteg elégedettségére és a tüdőfunkcióra, majd a folyamat az értékeléssel folytatódik.10,12

A farmakológiai kezelés általában hörgőtágítóból (pl. albuterol) és ICS-ből (pl. budesonid) áll. Leukotriénreceptor-antagonistákat (pl. montelukaszt, zafirlukaszt) is adnak néha. A súlyos vagy refrakter köhögés általában 5-10 napig szájon át szedhető kortikoszteroidot (pl. prednizon, metilprednizolon) igényel.10

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)

A COPD gyakran okoz krónikus köhögést, de az asztmával ellentétben a betegeknél általában nincs diagnosztizálatlan COPD. Mivel az asztma és a COPD tünetei átfedhetik egymást, fontos, hogy a diagnózis felállítását spirometriával segítsük, hogy megfelelő kezelést lehessen alkalmazni.

A COPD kezelésének a Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) irányelvei által javasolt fokozatos megközelítést kell követnie.14 A farmakológiai szerek általában inhalációs hörgőtágítót, inhalációs antikolinergikumot és ICS-t tartalmaznak. Az exacerbációk akut kezelésére rövid (5-7 napos) orális kortikoszteroid kúra (plusz vagy mínusz antibiotikum) alkalmazható.14

Gastrooesophagealis refluxbetegség (GERD)

A kutatásokban a GERD összefüggésbe hozható a krónikus köhögéssel, de a kezelés ellentmondásosnak tekinthető, mivel a GERD-hez kapcsolódó köhögés patofiziológiája rendkívül összetett.10,15 A 2016-os CHEST és a szakértői panel iránymutatása azt javasolja, hogy a reflux-köhögési szindrómára gyanús egyének először a diéta módosításával kezdjék a fogyást a túlsúlyos vagy elhízott betegeknél, az ágy fejének megemelésével és a lefekvés előtti 3 órán belüli étkezések kerülésével.15

A savas refluxban és regurgitációban szenvedő egyéneknél a tünetek enyhítésére savlekötő szerek, például hisztamin-2 receptor antagonisták (H2 RA-k), PPI-k, alginát és kalcium-karbonát javasoltak.15 A CHEST nem javasolja a PPI-terápiát azok körében, akiknek krónikus köhögésük van savas reflux vagy regurgitáció nélkül, mivel a kezelés valószínűleg nem lesz hatékony. A gastrooesophagealis tünetek jellemzően 4-8 héten belül reagálnak, de ez akár 3 hónapig is eltarthat. A 3 hónapos savlekötő terápiás vizsgálat után is fennmaradó krónikus köhögést tovább kell vizsgálni; további diagnosztikai vizsgálatokat, például nyelőcsőmanometriát és/vagy pH-mérést kell végezni, ha az indokolt.15

Nonasztmatikus eozinofil bronchitis (NAEB)

A NAEB a krónikus köhögés másik gyakori oka, amelyet a hörgőtágítókra való nem reagálás jellemez.10 A munkahelyi expozíció miatt belélegzett allergének elkerülését kell először megfontolni, ha ismert az ok. Az ICS általában hatásos a NAEB esetében, és a nagy dózisú ICS sikertelensége után fontolóra vehető az orális kortikoszteroidok alkalmazása.10,16

Hagyományos farmakológiai szerek a krónikus köhögés kezelésére

Vény nélkül kapható termékek

A köhögéscsillapításra vény nélkül kapható termékek többsége (pl. dextrometorfán, guaifenezin, difenhidramin és egyes államokban kis dózisú kodein) nem tekinthető hatékonyabbnak a placebónál, amikor randomizált klinikai vizsgálatokban vizsgálták a köhögéscsillapítást.17,18 Ezek a szerek könnyen hozzáférhetőek, olcsók és általában biztonságosak, ha a vény nélkül kapható termékek címkéjén feltüntetetteknek megfelelően használják őket. Ezért gyakran alkalmazzák őket akut és krónikus köhögés kezelésére az önkezelő betegek körében. Azonban e szerek egyike sem javallott krónikus köhögés esetén, ezért a betegeket további kivizsgálás céljából a szolgáltatójukhoz kell irányítani.

Opiátok

A kodein és a morfium a leggyakrabban használt opiátos köhögéscsillapítók.19 A kodein több mint 200 éve használatos a köhögés kezelésére, beleértve a tuberkulózis okozta köhögést is. Gyorsan kezd hatni, és a kezeléstől számított 1-2 héten belül könnyen elkülöníthetőek a reagálók a nem reagálóktól. A krónikus köhögésben szenvedő betegek körülbelül 50%-ánál a köhögés elnyomása nem optimális. Továbbá további korlátok, mint például a kodein metabolizmusának (CYP2D6) egyéni változékonysága és a potenciális biztonsági aggályok, fontos szempontok. Azoknál a betegeknél, akik rossz metabolizálók (kevés vagy egyáltalán nincs CYP2D6 aktivitás), a kodeinre adott válasz csökken. A kodeinkezelés során gyakoriak az olyan mellékhatások, mint a székrekedés és a hányinger.19 A kodein hatékonyságát a klinikai vizsgálatok nem támasztják alá megfelelően. A Smith és munkatársai által végzett, a napi 60 mg kodein-foszfát alkalmazását vizsgáló vizsgálat eredményei nem találták hatékonyabbnak a placebónál az objektív vagy szubjektív köhögés gyakoriságának vagy súlyosságának csökkentésében COPD-ben és köhögésben szenvedő egyéneknél.20 További vizsgálatokra van szükség a kodein hasznosságának teljes körű megállapításához krónikus köhögésben szenvedő betegeknél.

A morfium a kodein alternatív ópiátja, amelyet általában a legsúlyosabb, nehezen kezelhető köhögés esetén tartanak fenn, és a jelenlegi CHEST irányelvek nem ajánlják.2,19 A kodeinnel ellentétben a morfin nem mutatja a CYP2D6 anyagcsere-változását, és körülbelül 10-szer erősebb.19 A biztonsági kockázatok miatt, beleértve a légzésdepressziót, az álmosságot, a függőséget és a véletlen túladagolást, a betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni. A morfium (5-10 mg) nyújtott hatóanyag-leadású tabletta hatékonyságát és tolerálhatóságát egy 4 hetes randomizált, placebokontrollos, keresztirányú vizsgálatban (N = 27) értékelték krónikus köhögésben szenvedő betegeknél.21 A morfiummal kezeltek a Leicester Cough Questionnaire (LCQ) pontszámában (átlagos különbség, 2; P <.02) és a köhögés napi súlyossági pontszámában (tartomány, 0; átlagos különbség, -3,4 ± 1,8; P <.01) jelentős különbséget jelentettek a placebóhoz képest. Bár a kezelés általában jól tolerálható volt, és a legtöbb hatást az első héten belül észlelték, a 27 felvett betegből 18 folytatta a kiterjesztő vizsgálatot, és kétharmaduk az adag megduplázása mellett döntött, mivel az alapvizsgálat során nem volt megfelelő a köhögés kontrollja.19,21

Neuromoduláns szerek

A gabapentin gátolja a feszültségkapcsolt kalciumcsatornák α2δ alegységeit, és az Egyesült Államokban roham és neuropátiás fájdalom kezelésére engedélyezett.22 A krónikus köhögésben szenvedő betegeknél is lehetséges terápiás lehetőségnek tekintik a krónikus köhögés patofiziológiájának jobb megértése alapján.23,24 A gabapentin hatékonyságát egy 10 hetes randomizált, kontrollált vizsgálatban (N = 62) vizsgálták RCC-ben szenvedő betegeknél, és az eredmények azt mutatták, hogy a gabapentin (1800 mg/nap) jelentősen javította az LCQ-pontszámokat a placebóhoz képest (P = .004). Emellett a 8. hétre csökkentette a köhögés súlyossági pontszámát (P = .029) és az objektív köhögési gyakoriságot (P = .028). A kezelés abbahagyása után a köhögéscsillapító hatás nem volt tartós.23 A jelenlegi CHEST-irányelvek a gabapentin kipróbálását javasolják, amennyiben a betegeket felvilágosítják a lehetséges mellékhatásokról és a kockázat-haszon profilról, valamint a terápia folytatása előtt 6 hónap múlva újraértékelik a kockázat-haszont.2

A pregabalin a γ-aminovajsav szerkezeti származéka, és a feszültségkapcsolt kalciumcsatornák α2δ alegységeihez kötődik.25 A gabapentinhez hasonlóan a pregabalint is vizsgálták hatékonyságát RCC-ben. Egy 14 hetes vizsgálatban a pregabalint a logopédiai terápia kiegészítő kezeléseként értékelték, és szignifikáns javulást mutattak ki az LCQ-pontszámokban (P = .024) és a köhögés súlyosságának csökkenését (P = .002) a csak a logopédiai kezeléshez képest.26

Mind a gabapentin, mind a pregabalin mellékhatásokkal jár, mint például álmosság, zavartság, fáradtság és homályos látás, amelyek a kezelés abbahagyásához vezettek.23,26 Azt is javasolták, hogy mind a gabapentin, mind a pregabalin csak a köhögés érzékelését változtatja meg a köhögés kontrollálásával szemben.23,26 Ezért további randomizált, kontrollált vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben meg lehessen állapítani e szerek hasznosságát a krónikus köhögés kezelésében.

A triciklikus antidepresszáns amitriptilin az FDA által depresszió kezelésére engedélyezett, és gyakran alkalmazzák szorongás, neuropátiás fájdalom és potenciálisan krónikus köhögés kezelésére is.27,28 E cikk írásakor még nincs placebokontrollos, randomizált klinikai vizsgálat, amely az amitriptilin hatékonyságát értékelné a krónikus köhögés kezelésében. Egy kis randomizált vizsgálatban (N = 28) értékelték a 10 mg-os amitriptilin hatékonyságát vírusos vagusneuropátia utáni köhögésben szenvedő betegeknél.29 Az amitriptilin szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a kodein/guaifenesin kombinációhoz képest a teljes köhögési válasz és a köhögés-specifikus QOL tekintetében 10 napon belül.29 A vizsgálat egyik fő korlátja az volt, hogy sem az objektív köhögési gyakoriságot, sem a biztonsági kimenetelt nem mérték. További kutatásokra van szükség az amitriptilin szerepének teljes körű tisztázásához a krónikus köhögés kezelésében.

Újonnan megjelenő új szerek a krónikus köhögés kezelésére

A hagyományos köhögéscsillapítók hatékonyságának hiánya, valamint a köhögési reflex neurobiológiájának jobb megértése ahhoz vezetett, hogy egyre nagyobb hangsúlyt kap az új szerek kifejlesztése ennek a kezelési hiányosságnak a kezelésére.30,31. Az új krónikus köhögés elleni szerek a perifériás érzékelő neuronok specifikus receptorait vagy csatornáit célozzák meg azzal a céllal, hogy csökkentsék a központi idegrendszeri AE-ket és kontrollálják a túlérzékenységet, miközben fenntartják a védő köhögési választ32.

Tranziens receptor potenciál receptor vanilloid-1 (TRPV1) antagonisták

A TRPV1 csatorna volt az első terápiás célpont, amelyet a krónikus köhögés kezelésére vizsgáltak.32 A TRPV1 csatornák mind a perifériás neuronokban, mind a nem neuronális sejtekben jelen vannak.19 Aktiválódnak forró hőmérséklet (>43 °C), savas pH vagy gyulladásos mediátorok hatására, és felismerik a kapszaicint.33 Két későbbi klinikai vizsgálat krónikus köhögésben szenvedő betegeken nem bizonyította, hogy a TRPV1 antagonisták klinikailag előnyösek lennének a krónikus köhögés kezelésében.34,35,35 Az SB-705498, a TRPV1 receptorok nagy szelektivitású és hatásos kompetitív antagonistája kimutatta, hogy jelentősen befolyásolja a kapszaicin köhögési reflexet, de szinte semmilyen hatással nem volt az objektív köhögési gyakoriságra, a köhögés súlyossági pontszámára vagy a CQLQ pontszámokra.35 A XEN-D0501, amely in vivo lényegesen hatásosabb, mint az SB-705498, hasonló eredményeket mutatott, és nem csökkentette szignifikánsan a köhögés gyakoriságát krónikus köhögésben szenvedő betegeknél a placebóhoz képest (P = .41).34

Tranziens receptor potenciál Ankyrin-1 (TRPA1) antagonista

A TRPA1 a tranziens receptor potenciál csatornák családjának környezetérzékelő tagja.19 Ezt a csatornacsaládot a hideg hőmérséklet (<17 °C), a cigarettafüst, a fahéjaldehid, az akrolein és más különböző köhögési irritáló anyagok aktiválják.36 A hideg levegő a krónikus köhögésben szenvedő betegek körében klinikailag megfigyelt gyakori kiváltó ok, ami optimizmusra ad okot e potenciális terápiás célpont tekintetében.37-39 Egy korai fázisú klinikai vizsgálat, amely a GRC 17536 erős TRPA1 antagonistát vizsgálta, nem mutatott klinikai előnyt a placebóval szemben RCC-ben szenvedő betegeknél.40 A cikk megírásának jelenlegi időpontjában az Egyesült Államokban nem folyik más TRPA1-antagonista klinikai vizsgálata.

P2X3-antagonisták

A P2X3-receptorok fontos szerepet játszanak a köhögési reflex szerves részét képező szenzoros neuronok (Aδ-rostok és C-rostok) aktiválásában.41 A krónikus köhögésben szenvedő betegek légúti diszfunkciójában az afferens szenzitizáció fokozott megértésével kombinálva a P2X3 receptor antagonistákat potenciális terápiás lehetőségként vizsgálják.1

Gefapixant

A gefapixant (MK-7264/AF-219) a P2X3-receptor új, első osztályú, nem narkotikus, szelektív antagonistája, amelyet jelenleg klinikai vizsgálatokban vizsgálnak a krónikus köhögés kezelésének biztonságosságát és hatékonyságát.41 Az 1. és 2. fázisú klinikai vizsgálatok több mint 300 beteget vizsgáltak, és pozitív eredményeket mutattak az átlagos nappali, 24 órás és éber köhögési gyakoriság csökkenése tekintetében.42-44 Az 1. fázisú vizsgálatokban a gefapixant lényegesen nagyobb dózisát (600 mg) alkalmazták, ami a P2X2/3 csatornák gátlása miatt jelentős ízlelési zavarokat eredményezett.43 A későbbi dóziskereső vizsgálatok a napi kétszer 30-50 mg közötti optimális dózist találták.43 A gefapixant általában jól tolerálható volt valamennyi 2. fázisú vizsgálatban, és nem merültek fel jelentősebb biztonsági problémák. A dózisfüggő dysgeusia volt a leggyakoribb AE, amelynek a gefapixant abbahagyásával el kellett múlnia.41

Az 1. és 2. fázisú vizsgálatok pozitív eredményeit követően a gefapixant hasznosságának vizsgálatát a 3. fázisú klinikai vizsgálatokban folytatták. Két párhuzamos, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatot (ClinicalTrial.gov azonosítók: NCT03449134 , NCT03449147 ) végeztek a gefapixant (15 mg vagy 45 mg naponta kétszer) hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére krónikus köhögésben szenvedő betegeknél.41,45-47 Az elsődleges hatékonysági eredmények közé tartozott a 24 órás köhögési gyakoriság (a 24. héten), a legalább 1 AE százalékos aránya a kezelés és a követés során (54 hétig), valamint azon résztvevők százalékos aránya, akik AE miatt abbahagyták a kezelést (52 hétig). A COUGH-1 és a COUGH-2 eredményeit virtuálisan az Európai Légzőszervi Társaság Nemzetközi Kongresszusán mutatták be 2020 augusztusában. A bejelentett eredmények a 24 órás köhögés gyakoriságának statisztikailag szignifikáns csökkenését találták a placebóval szemben 12 hét (COUGH-1) (18,45%, P = .041) és 24 hét (COUGH-2) (14,64%, P = .031) után a naponta kétszer 45 mg gefapixantot kapó betegeknél.47 A naponta kétszer 15 mg gefapixant kezelési karok egyik vizsgálatban sem érték el az elsődleges hatékonysági végpontot. A jelentett AE-k összhangban voltak a korábbi vizsgálatokkal (dysgeusia nagyobb gyakorisággal fordult elő a naponta kétszer 45 mg gefapixant mellett), és a vizsgálati gyógyszerek AE-k miatti megszakítása gyakoribb volt a 45 mg-os gefapixant kezelési karban, mint a 15 mg-os gefapixant és a placebo karban.

BAY1817080, BLU-5937 és S-600918

Három további P2X3-antagonista, a BAY1817080, BLU-5937 és S-600918 olyan újabb, vizsgálat alatt álló szerek, amelyek nagy szelektivitásúak és a gefapixanthoz képest kevesebb diszgeusziát okozhatnak. A következő bekezdésekben mindegyikükkel részletesebben foglalkozunk (ClinicialTrials.gov azonosítók: NCT03310645, NCT03979638, illetve NCT04110054).48-50

A BAY1817080 1/2a fázisú, kettős vak, placebokontrollos, randomizált, kétirányú keresztirányú vizsgálat (NCT03310645) eredményeit az American Thoracic Society International konferenciáján mutatták be gyakorlatilag 2020 augusztusában.51 A bejelentett eredmények szerint a BAY1817080 a betegek 41-49%-ában okozott AE-ket, amelyek többsége enyhe volt. Az ízzavart okozó AE-k dózisfüggőek voltak, és a betegek 5-21%-ánál fordultak elő. A 24 órás köhögési gyakorisági számok a placebóhoz képest nagyobb BAY1817080 adagok esetén csökkentek (50 mg, P = 0,054; 200 mg, P = 0,004; 750 mg, P = 0,002). A köhögési gyakorisági számok szintén csökkentek a kiindulási értékhez képest 17%-kal (P = .025), és a betegek által jelentett köhögés súlyossága jelentősen javult a placebóhoz képest.51

A BLUE-5937 (RELIEF) vizsgálat egy 2. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, crossover, dózis-skálázási vizsgálat volt.49 Az egyének két 16 napos kezelési időszakot kaptak 4 eszkalálódó adaggal vagy 4 napos időközönként megfelelő placebót. A két 16 napos kezelési időszakot 10-14 napos kimosási időszak választotta el egymástól, 14 napos követési időszakkal. A vizsgálatot 2020 júniusában korán lezárták, mivel az új koronavírus 2019 (COVID-19) világjárvány hatással volt a klinikai vizsgálati tevékenységekre. A vizsgálatba 68 beteget vettek fel, és 52 beteg fejezte be az adagolási vizsgálatot.49 A RELIEF vizsgálat legfontosabb eredményeit várhatóan valamikor 2020-ban teszik közzé.52

Az S-600918-at értékelő vizsgálat egy 2b fázisú vizsgálat, amely aktívan toboroz betegeket, hogy meghatározzák az S-600918 optimális dózisát RCC-ben szenvedő betegeknél a 24 órás köhögési gyakoriság alapértékének placebóval összehasonlított változásán keresztül. A vizsgálatot végzők 372 résztvevő felvételére számítanak, akik 50 mg, 150 mg vagy 300 mg S-600918-at vagy placebót kapnak 28 napon keresztül. A vizsgálat várható befejezési időpontja 2021. május 25. 50

Neurokinin-1-receptor (NK-1) antagonisták

A NK-1 és a substance P (SP) feltehetően fontos szerepet játszik a köhögési reflex túlérzékenység indukciójában és fenntartásában.53,54 Ezt bizonyítja a megnövekedett SP-koncentráció a biológiai folyadékokban és az inhalált SP-re adott fokozott köhögési válasz idiopátiás tüdőfibrózisban és akut köhögésben szenvedő betegeknél.55-60

Az NK-1-receptor-antagonisták hasznosságát először egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, keresztirányú kísérleti vizsgálat (N = 20) igazolta, amelyben tüdőrákkal összefüggő köhögésben szenvedő betegeknél értékelték az aprepitantot. Statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a köhögés gyakoriságában, a köhögés súlyosságában és a QOL-ban.61

Nemrégiben egy 2. fázisú, nyílt, pilot vizsgálatot (VOLCANO-1) végeztek az orvepitant, egy szelektív, centrálisan ható NK-1 receptor antagonista hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére 13 RCC-ben szenvedő betegnél.61-63 Az orvepitant a 4. héten statisztikailag jelentős csökkenést mutatott az objektív nappali köhögés gyakoriságában (P <.001). A köhögési gyakoriság csökkenése korán, már az 1. héten mérhető javulással jelentkezett (P = .001), és az orvepitant abbahagyása után a 8. héten tartósan fennmaradt (P = .020). Az orvepitant szignifikánsan javította a súlyossági pontszámokat és a QOL-t is, kedvező biztonsági profil mellett.63

A VOLCANO-2 egy 2b fázisú, placebokontrollált vizsgálat volt (N = 275), amelyet 12 héten keresztül végeztek RCC-ben szenvedő, legalább 10 köhögés/óra éber köhögési gyakoriságú kiindulási értékkel rendelkező betegeken (ClinicalTrials.gov azonosító NCT02993822).64,65 Az elsődleges köhögési gyakoriság végpont nem volt szignifikáns; azonban a 30 mg orvepitantot szedő betegeknél és a placebóhoz képest magasabb köhögési gyakoriság (≈66,7 köhögés/óra) mellett javuló hatékonysági tendenciát figyeltek meg (P = .066). A leggyakoribb mellékhatások közé tartozott a fejfájás, a szédülés, a fáradtság és a szomnolencia.65,66

A krónikus köhögés kezelésében figyelembe vett egyéb szerek

Más szereket, mint például az ezomeprazolt, az eritromicint és az ipratropium-bromidot, a CHEST-irányelvek értékelték krónikus köhögésben szenvedő betegek esetében.2 Azonban különböző tényezők miatt, többek között a kis mintanagyság, az eredmények megismétlésének hiánya és a hatékonyság hiánya miatt jelenleg nem ajánlják őket a krónikus köhögés kezelésére.2 Több más terápiát is vizsgálnak a krónikus köhögés kezelésében való hasznosságuk szempontjából, beleértve a TRPV4 antagonistákat, a feszültségkapcsolt nátriumcsatorna blokkolókat, a γ-aminovajsav (GABA) B receptor agonistákat, a nikotinos acetilkolin receptor α7-alegység agonistákat és az inhalációs nátrium-kromoglikátot.19

Következtetések

Összefoglalva, az RCC és az UCC olyan fogyatékosságot okozó állapotok, amelyek történelmileg nem rendelkeztek hatékony kezelési lehetőségekkel. Minden beteget, aki RCC-vel vagy UCC-vel jelentkezik, alaposan fel kell dolgozni (beleértve a részletes orvosi és gyógyszeres anamnézist), ki kell értékelni a vörös zászlós tüneteket, és differenciáldiagnosztikai vizsgálatot kell végezni a krónikus köhögés gyakori és nem gyakori okaira vonatkozóan, mielőtt kezelési megközelítést dolgoznánk ki. Ha specifikus etiológiát fedeznek fel, akkor a krónikus köhögés kezelése előtt először ezt az állapotot kell optimálisan kezelni. A jelenlegi irányelvek nem farmakológiai és farmakológiai kezelést ajánlanak az egyéni betegkörülmények alapján, és egy iránymutató/protokoll folyamatot kell követniük. A hagyományos kezelések, mint például a beszédterápia, az ópiátok és a neuromodulátorok korlátozott sikerrel javították a köhögés gyakoriságát, súlyosságát és a QOL-t az érintett betegeknél. Ennek eredményeképpen a kutatás egyre inkább az új terápiás célpontok kifejlesztésére összpontosít, amelyek a köhögési reflexhez kapcsolódó neurobiológia jobb megértésén alapulnak. Ezek az új szerek pozitív előnyöket mutattak a köhögés gyakoriságának, súlyosságának és minőségének csökkentésében, miközben a klinikai vizsgálatokban általában jól tolerálhatók voltak. Ezért valószínű, hogy e szerek közül néhány elérhetővé válhat a betegek kezelésére, és segíthet a QOL javításában.

Author affiliation: Phung C. On, PharmD, BCPS, a Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences gyógyszerészeti gyakorlatának adjunktusa; és a Boston Health Care for the Homeless Program (Boston, MA) klinikai gyógyszerészeti szakembere – az ellátás átmenetei, mindkettő Bostonban, MA-ban.

Finanszírozási forrás: Phung C. On, PharmD, BCPS: A tevékenységet a Merck Sharp & Dohme Corp.

Author disclosure:

A szerzői információk: Jelentős hozzájárulás a koncepcióhoz és a tervezéshez; felügyelet; és a kézirat szerkesztéséhez.

Címezze a levelezést: [email protected]

Egészségügyi írói és szerkesztői támogatás: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA

1. Smith JA, Woodcock A. Krónikus köhögés. N Engl J Med. 2016;375(16):1544-1551. doi: 10.1056/NEJMcp1414215

2. Gibson P, Wang G, McGarvey L, Vertigan AE, Altman KW, Birring SS; CHEST Expert Cough Panel. A megmagyarázhatatlan krónikus köhögés kezelése: CHEST irányelv és a szakértői panel jelentése. Chest. 2016;149(1):27-44. doi: 10.1378/chest.15-1496

3. Morice AH, Millqvist E, Bieksiene K, et al. ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children. Eur Respir J. 2020;55(1):1901136. doi: 10.1183/13993003.01136-2019

4. Irwin RS, French CL, Chang AB, Altman KW; CHEST Expert Cough Panel. A köhögés mint tünet osztályozása felnőtteknél és kezelési algoritmusok: CHEST irányelv és szakértői panel jelentése. Chest. 2018;153(1):196-209. doi: 10.1016/j.chest.2017.10.016

5. Vertigan AE, Theodoros DG, Gibson PG, Winkworth AL. A krónikus köhögés logopédiai kezelésének hatékonysága: a kezelés hatékonyságának randomizált placebokontrollált vizsgálata. Thorax. 2006;61(12):1065-1069. doi: 10.1136/thx.2006.064337

6. Chamberlain S, Birring SS, Garrod R. Nonpharmacological interventions for refractory chronic cough patients: systematic review. Lung. 2014;192(1):75-85. doi: 10.1007/s00408 013-9508-y

7. Vertigan AE, Haines J, Slovarp L. An update on speech pathology management of chronic refractory cough. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1756-1761. doi: 10.1016/j.jaip.2019.03.030

8. Pratter MR, Bartter T, Akers S, DuBois J. An algorithmic approach to chronic cough. Ann Intern Med. 1993;119(10):977-983. doi: 10.7326/0003-4819-119-10-199311150-00003

9. Kaplan AG. Krónikus köhögés felnőtteknél: állítsuk fel a diagnózist és tegyünk különbséget. Pulm Ther. 2019;5(1):11-21. doi: 10.1007/s41030-019-0089-7

10. Michaudet C, Malaty J. Krónikus köhögés: értékelés és kezelés. Am Fam Physician. 2017;96(9):575-580.

11. Dicpinigaitis PV. Angiotenzin-konvertáló enzim gátló által kiváltott köhögés: ACCP bizonyítékokon alapuló klinikai gyakorlati útmutató. Mellkas. 2006;129(suppl 1):169s-173s. doi: 10.1378/chest.129.1_suppl.169S

12. Reddel HK, Bateman ED, Becker A, et al. Az új GINA-stratégia összefoglalása: útiterv az asztmakontrollhoz. Eur Respir J. 2015;46(3):622-639. doi: 10.1183/13993003.008532015

13. Globális kezdeményezés az asztmáért. Globális stratégia az asztma kezelésére és megelőzésére, 2020. Hozzáférés: 2020. szeptember 8. ginasthma.org

14. Globális kezdeményezés a krónikus obstruktív tüdőbetegségekre. 2020-as GOLD-jelentések. Közzétéve 2020. Hozzáférés 2020. június 22. goldcopd.org/gold-reports/

15. Kahrilas PJ, Altman KW, Chang AB, et al; CHEST Expert Cough Panel. Gastrooesophagealis reflux okozta krónikus köhögés felnőtteknél: CHEST irányelv és a szakértői panel jelentése. Chest. 2016;150(6):1341-1360. doi: 10.1016/j.chest.2016.08.1458

16. Brightling CE. Asztma és nem asztmás eozinofil hörghurut okozta köhögés. Lung. 2010;188(suppl 1):S13-S17. doi: 10.1007/s00408-009-9163-5

17. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Antitussive drugs–past, present, and future. Pharmacol Rev. 2014;66(2):468-512. doi: 10.1124/pr.111.005116

18. Pharmacol Rev. 2014;66(2):468-512. dok. Dicpinigaitis PV. Klinikai perspektíva – köhögés: egy kielégítetlen szükséglet. Curr Opin Pharmacol. 2015;22:24-28. doi: 10.1016/j.coph.2015.03.001

19. Song WJ, Chung KF. A krónikus refrakter köhögés farmakoterápiás lehetőségei. Expert Opin Pharmacother. 2020;21(11):1345-1358. doi: 10.1080/14656566.2020.1751816

20. Smith J, Owen E, Earis J, Woodcock A. A kodein hatása a köhögés objektív mérésére krónikus obstruktív tüdőbetegségben. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(4):831-835. doi: 10.1016/j.jaci.2005.09.055

21. Morice AH, Menon MS, Mulrennan SA, et al. Opiátterápia krónikus köhögésben. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):312-315. doi: 10.1164/rccm.200607-892OC

22. Neurontin. Felírási tájékoztató. Pfizer, Inc; 2020. Hozzáférés: 2020. szeptember 9. labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format=PDF&id=630

23. Ryan NM, Birring SS, Gibson PG. Gabapentin refrakter krónikus köhögés kezelésére: randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat. Lancet. 2012;380(9853):1583-1589. doi: 10.1016/s0140-6736(12)60776-4

24. Chung KF, McGarvey L, Mazzone SB. A krónikus köhögés mint neuropátiás zavar. Lancet Respir Med. 2013;1(5):414-422. doi: 10.1016/s2213-2600(13)70043-2

25. Halum SL, Sycamore DL, McRae BR. A gége szenzoros neuropátiájának új kezelési lehetősége. Laryngoscope. 2009;119(9):1844-1847. doi: 10.1002/lary.20553

26. Vertigan AE, Kapela SL, Ryan NM, Birring SS, McElduff P, Gibson PG. Pregabalin és logopédiai kombinált terápia refrakter krónikus köhögés kezelésére: randomizált kontrollált vizsgálat. Chest. 2016;149(3):639-648. doi: 10.1378/chest.15-1271

27. Thour A, Marwaha R. Amitriptilin. In: StatPearls. StatPearls Publishing. Frissítve: 2020. július 10. Hozzáférés: 2020. szeptember 9. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537225/

28. Bowen AJ, Nowacki AS, Contrera K, et al. A neuromodulátorok rövid- és hosszú távú hatásai megmagyarázhatatlan krónikus köhögés esetén. Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;159(3):508-515. doi: 10.1177/01977/0194599818768517

29. Jeyakumar A, Brickman TM, Haben M. Az amitriptilin és a köhögéscsillapítók hatékonysága a posztvirális vagusneuropátiából eredő krónikus köhögés kezelésében. Laryngoscope. 2006;116(12):2108-2112. doi: 10.1097/01.mlg.0000244377.60334.e3

30. Mazzone SB, Chung KF, McGarvey L. A krónikus köhögés heterogenitása: a köhögési túlérzékenység endotípusainak esete. Lancet Respir Med. 2018;6(8):636-646. doi: 10.1016/s2213-2600(18)30150-4

31. Canning BJ, Chang AB, Bolser DC, Smith JA, Mazzone SB, McGarvey L. A köhögés anatómiája és neurofiziológiája: CHEST irányelv és a szakértői testület jelentése. Chest. 2014;146(6):1633-1648. doi: 10.1378/chest.14-1481

32. Song WJ, Morice AH. Köhögési túlérzékenységi szindróma: még néhány lépés előre. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(5):394-402. doi: 10.4168/aair.2017.9.5.394

33. Lee LY, Ni D, Hayes D Jr, Lin RL. A TRPV1 mint köhögésérzékelő és annak hőmérséklet-érzékeny tulajdonságai. Pulm Pharmacol Ther. 2011;24(3):280-285. doi: 10.1016/j.pupt.2010.12.003

34. Belvisi MG, Birrell MA, Wortley MA, et al. A XEN-D0501, egy új tranziens receptor potenciális vanilloid 1 antagonista nem csökkenti a köhögést refrakter köhögésben szenvedő betegeknél. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(10):1255-1263. doi: 10.1164/rccm.201704-0769OC

35. Khalid S, Murdoch R, Newlands A, et al. Tranziens receptor potenciál vanilloid 1 (TRPV1) antagonizmus refrakter krónikus köhögésben szenvedő betegeknél: kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálat. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(1):56-62. doi: 10.1016/j.jaci.2014.01.038

36. Birrell MA, Belvisi MG, Grace M, et al. TRPA1 agonisták köhögést váltanak ki tengerimalac és emberi önkéntesekben. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(11):1042-1047. doi: 10.1164/rccm.200905-0665OC

37. Hilton E, Marsden P, Thurston A, Kennedy S, Decalmer S, Smith JA. A köhögési késztetés klinikai jellemzői krónikus köhögésben szenvedő betegeknél. Respir Med. 2015;109(6):701-707. doi: 10.1016/j.rmed.2015.03.011

38. Vertigan AE, Gibson PG. A krónikus refrakter köhögés mint szenzoros neuropátia: a köhögést kiváltó tényezők újraértelmezésének bizonyítékai. J Voice. 2011;25(5):596-601. doi: 10.1016/j.jvoice.2010.07.009

39. Won HK, Kang SY, Kang Y, et al. Köhögéssel kapcsolatos gégeérzetek és kiváltó okok krónikus köhögésben szenvedő felnőtteknél: tüneti profil és hatás. Allergy Asthma Immunol Res. 2019;11(5):622-631. doi: 10.4168/aair.2019.11.5.622

40. Morice AH. TRPA1 receptorok a krónikus köhögésben. Pulm Pharmacol Ther. 2017;47:42-44.
doi: 10.1016/j.pupt.2017.05.004

41. Muccino D, Green S. Update on the clinical development of gefapixant, a P2X3 receptor antagonist for the treatment of refrakter chronic cough. Pulm Pharmacol Ther. 2019;56:75-78. doi: 10.1016/j.pupt.2019.03.006

42. Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, et al. P2X3 receptor antagonista (AF-219) refrakter krónikus köhögésben: randomizált, kettős vak, placebokontrollált 2. fázisú vizsgálat. Lancet. 2015;385(9974):1198-1205. doi: 10.1016/s0140-6736(14)61255-1

43. Smith JA, Kitt MM, Butera P, et al. Gefapixant két randomizált dózis-skálázási vizsgálatban krónikus köhögésben. Eur Respir J. 2020;55(3):1901615. doi: 10.1183/13993003.01615-2019

44. Smith JA, Kitt MM, Morice AH, et al; Protocol 012 Investigators. Gefapixant, egy P2X3 receptor antagonista, refrakter vagy megmagyarázhatatlan krónikus köhögés kezelésére: randomizált, kettős vak, kontrollált, párhuzamos csoportos, 2b fázisú vizsgálat. Lancet Respir Med. 2020;8(8):775-785. doi: 10.1016/s2213-2600(19)30471-0

45. A Gefapixant (MK-7264) 3. fázisú vizsgálata krónikus köhögésben szenvedő felnőtt résztvevőkön (MK-7264-027). ClinicalTrials.gov azonosító: NCT03449134. Frissítve 2020. augusztus 25-én. Hozzáférés: 2020. szeptember 9. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449134

46. A Gefapixant (MK-7264) vizsgálata krónikus köhögésben szenvedő felnőtt résztvevőkön (MK-7264-030). ClinicalTrials.gov azonosító: NCT03449147. Frissítve 2020. augusztus 26-án. Hozzáférés: 2020. szeptember 9. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449147

47. A Merck-féle gefapixant (45 mg naponta kétszer) szignifikánsan csökkentette a köhögés gyakoriságát a placebóhoz képest a 12. és 24. héten refrakter vagy megmagyarázhatatlan krónikus köhögésben szenvedő betegeknél. Business Wire; 2020. szeptember 8. Hozzáférés: 2020. szeptember 17. merck.com/news/mercks-gefapixant-45-mg-twice-daily-significantly-decreased-cough-frequency-compared-to-placebo at-week-12-and-24-in-patients-with-refrractory-or-unexplained-chronic-cough/

48. A BAY 1817080 ismételt adagolása egészséges férfiaknál & Koncepció bizonyítása krónikus köhögésben szenvedő betegeknél. ClinicalTrials.gov azonosító: NCT03310645. Frissítve 2019. július 18-án. Hozzáférés 2020. szeptember 9. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03310645

49. A BLU-5937 dózis-skálázási vizsgálata megmagyarázhatatlan vagy refrakter krónikus köhögésben (RELIEF). ClinicalTrials.gov azonosító: NCT03979638. Frissítve 2020. szeptember 2. Hozzáférés: 2020. szeptember 9. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03979638

50. Az S-600918 értékelése refrakter krónikus köhögésben szenvedő felnőtteknél. ClinicalTrials.gov azonosító: NCT04110054. Frissítve 2020. augusztus 7-én. Hozzáférés: 2020. szeptember 9. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04110054

51. Morice AH, Smith J, McGarvey L, et al. A BAY 1817080, egy P2X3 receptor antagonista biztonságossága és hatékonysága refrakter krónikus köhögésben (RCC) szenvedő betegeknél. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(A7648). Hozzáférés: 2020. szeptember 9. atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A7648

52. A BELLUS Health bejelenti a BLU-5937-gyel a refrakter krónikus köhögés kezelésére végzett 2. fázisú RELIEF vizsgálat adagolásának befejezését. Sajtóközlemény. Business Wire; 2020. április 6. Hozzáférés 2020. június 22. businesswire.com/news/home/20200406005773/en

53. Ujiie Y, Sekizawa K, Aikawa T, Sasaki H. Bizonyíték a P anyagra, mint köhögést okozó endogén anyagra tengerimalacokban. Am Rev Respir Dis. 1993;148(6 Pt 1):1628-1632. doi: 10.1164/ajrccm/148.6_Pt_1.1628

54. Morice AH, Lowry R, Brown MJ, Higenbottam T. Angiotenzin-konvertáló enzim és a köhögési reflex. Lancet. 1987;2(8568):1116-1118. doi: 10.1016/s0140-6736(87)91547-9

55. Katsumata U, Sekizawa K, Inoue H, Sasaki H, Takishima T. A procaterol, egy béta-2 stimuláns gátló hatása az anyag P által kiváltott köhögésre normál alanyokban felső légúti fertőzés során. Tohoku J Exp Med. 1989;158(1):105-106. doi: 10.1620/tjem.158.105

56. Hope-Gill BD, Hilldrup S, Davies C, Newton RP, Harrison NK. A köhögési reflex vizsgálata idiopátiás tüdőfibrózisban. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):995-1002. doi: 10.1164/rccm.200304-597OC

57. Lim KG, Rank MA, Kita H, Patel A, Moore E. Neuropeptidszintek krónikus köhögésben szenvedő és nem szenvedő betegek orrváladékában. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107(4):360-363. doi: 10.1016/j.anai.2011.07.010

58. Bae YJ, Moon KA, Kim TB, et al. A nitrozatív stressz szerepe a megmagyarázhatatlan krónikus köhögés patogenezisében köhögési túlérzékenységgel. Am J Rhinol Allergy. 2012;26(1):e10-e14. doi: 10.2500/ajra.2012.26.3730

59. Patterson RN, Johnston BT, Ardill JE, Heaney LG, McGarvey LP. Megnövekedett tachykinin szint
az asztmás és köhögő betegek savas refluxban szenvedő, indukált köpetében. Thorax. 2007;62(6):491-495. doi: 10.1136/thx.2006.063982

60. Otsuka K, Niimi A, Matsumoto H, et al. Plasma substance P szintek tartós köhögésben szenvedő betegeknél. Respiration. 2011;82(5):431-438. doi: 10.1159/000330419

61. Harle A, Blackhail F, Molassiotis A, et al. Neurokinin-1 receptor antagonizmus a tüdőrákos betegek köhögésének kezelésében. Eur Respir J. 2016;48:PA3547.

62. Di Fabio R, Alvaro G, Braggio S, et al. Egy új hatásos és szelektív NK1 receptor antagonista klinikai jelölt azonosítása, biológiai jellemzése és farmakopográfiai elemzése. Bioorg Med Chem. 2013;21(21):6264-6273. doi: 10.1016/j.bmc.2013.09.001

63. Smith J, Allman D, Badri H, et al. The neurokinin-1 receptor antagonist orvepitant is a novel antitussive therapy for chronic refrakter cough: results from a phase 2 pilot study (VOLCANO-1). Chest. 2020;157(1):111-118. doi: 10.1016/j.chest.2019.08.001

64. Az Orvepitant dózisméréses vizsgálata krónikus refrakter köhögésben szenvedő betegeknél. ClinicalTrials.gov azonosító: NCT02993822. Frissítve 2020. március 13-án. Hozzáférés: 2020. szeptember 9. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993822

65. Smith J, Ballantyne E, Kerr M, et al. The neurokinin-1 receptor antagonist orvepitant improves chronic cough symptoms: results from a phase 2b trial. Megjelent 2019. Hozzáférés: 2020. június 22. nerretherapeutics.com/wp-content/uploads/2019/09/ers-2019-poster.pdf

66. A NeRRe Therapeutics bejelentette az orvepitánttal végzett 2b fázisú vizsgálat pozitív eredményeit krónikus köhögés esetén. Sajtóközlemény. NeRRe Therapeutics; 2019. június 7. Hozzáférés: 2020. június 22. nerretherapeutics.com/nerre-therapeutics-announces-positive-findings-from-phase-2b-study-with-orvepitant-in-chronic-cough

.