Menu

ABOVE: © ISTOCK.COM, bodym

För drygt tio år sedan, när neurobiologen Richard Smeyne arbetade på St. Jude Children’s Research Hospital i Memphis, såg han en video med en anka som betedde sig konstigt. Den vitfjäderade, orangsnäbbade fågeln stod något avskilt från sin flock på en gård i Laos. Den gick i cirklar och vände upp en vinge, tappade sedan balansen och föll omkull. Den reste sig upp, försökte flaxa med båda vingarna och föll omkull igen.

Smeyne såg videon när han deltog i ett seminarium som hölls av den dåvarande postdoktorn David Boltz och Boltz’ rådgivare, en ”influensajägare” vid namn Robert Webster, som ledde influensaforskningen vid sjukhuset. Ankan, förklarade Boltz och Webster, var infekterad med fågelinfluensaviruset H5N1 som hade gjort tusentals fåglar sjuka och dödat hundratals människor 2006 och 2007. Smeyne, som hade studerat neurobiologin bakom Parkinsons sjukdom hos möss, kände igen djurets motoriska problem. Den ankan har Parkinsons sjukdom, tänkte han.

Han berättade detta för Webster efter seminariet, och Webster skrattade, minns Smeyne. ”Han sa: ’Ja, det är en sjuk fågel’.” Men Smeyne var nyfiken på de neurala mekanismer som låg bakom ankans onormala beteende. Han undrade om friska ankor som infekterats med H5N1 i laboratoriet skulle visa Parkinson-liknande neurodegeneration. I St Judes biosäkerhetsnivå 3-laboratorium infekterade han och hans kollegor ankorna med viruset, offrade sedan fåglarna, tog ut deras hjärnor och förvarade dem i formaldehyd i tre veckor för att döda det aktiva viruset.

När Smeyne började dissekera de en gång infekterade ankarnas hjärnor fokuserade han på en region som kallas substantia nigra, som ofta är skadad hos Parkinsonpatienter. ”När jag öppnade den, när jag skar upp hjärnan, var substantia nigra förstörd. Alla neuronerna var helt borta”, säger Smeyne. Han gick tillbaka till Webster, minns han, och sa: ”Jag hade inte fel. Din anka har verkligen Parkinsons sjukdom.”

De framkallade inflammation och död i de delar av hjärnan som vi ser degenerera vid Parkinsons sjukdom.

-Richard Smeyne,
Thomas Jefferson University

Med tanke på att fågeln hade haft influensa undrade Smeyne om det fanns ett samband mellan virusinfektionen och den omfattande neurodegeneration han observerade. Han frågade Webster om de symtom som människor som smittats av H5N1 upplever. Websters svar – inflammation i hjärnan som leder till skakningar och andra motoriska störningar – lät inte som ”fullfjädrad Parkinsons sjukdom”, säger Smeyne, ”men det var parkinsonism”, en delmängd av sjukdomens symtom.

Som Smeyne tittade i litteraturen hittade han fler antydningar om influensans förmåga att skada hjärnan. En av de tidigaste kopplingarna mellan influensa och neurala dysfunktioner var ett samband mellan den spanska influensan 1918, som orsakades av en subtyp som kallades H1N1, och en epidemi av Parkinson några decennier senare. Under 1940-talet och början av 1950-talet tycktes diagnoserna av den neurodegenerativa sjukdomen öka abrupt, från 1-2 procent av den amerikanska befolkningen till 2,5-3 procent, för att sedan sjunka tillbaka till 1-2 procent, säger Smeyne. ”I princip fick 50 procent fler människor Parkinson under dessa år.”

Bevisen för att influensainfektion orsakade den neurodegenerativa sjukdomen var minst sagt svaga, men korrelationen var tillräcklig för att Smeyne skulle undersöka saken vidare. Tillsammans med sina kollegor sköt han upp icke-dödliga doser av H5N1 eller H1N1 i näsan på sex till åtta veckor gamla möss och följde sedan hur virusen spreds i djurens nervsystem. Resultaten var häpnadsväckande, säger han: vissa virus hindrades inte från att ta sig in i hjärnan av blod-hjärnbarriären – ett halvgenomsläppligt lager av celler som skiljer det centrala nervsystemet från kroppens cirkulation. H5N1 kunde till exempel lätt infiltrera nervceller i hjärnan och döda dem, och det verkade särskilt rikta sig mot de dopaminproducerande neuronerna i substantia nigra.1 Och även om H1N1-influensastammen inte kunde passera blod-hjärnbarriären orsakade den ändå att immunceller i det centrala nervsystemet, så kallade mikrogliaceller, flödade in i substantia nigra och hippocampus, vilket orsakade inflammation och celldöd i området.2

”Det var alltså två olika influensor, två olika mekanismer, men på sätt och vis samma effekt”, säger Smeyne, som flyttade till Thomas Jefferson University i Philadelphia 2016. ”De framkallade inflammation och död i de delar av hjärnan som vi ser degenerera vid Parkinsons sjukdom.”

Smeynes experiment är inte de enda som tyder på att virusinfektioner kan bidra till neurodegenerativa sjukdomar, och kopplingen är inte begränsad till influensa. Flera olika virus, däribland mässling och herpes, kan ge upphov till symtom på multipel skleros (MS) hos gnagare, till exempel.3 Och nivåerna av herpesvirus är högre i hjärnorna hos personer som dött av Alzheimers än hos dem som inte drabbats av sjukdomen,4 samtidigt som vissa HIV-patienter utvecklar demens som tycks ha ett samband med infektionen.

”Virus ignoreras ofta i samband med neurodegenerativa sjukdomar”, säger neurobiologen Anthony van den Pol från Yale University till The Scientist. ”Det beror delvis på att det inte finns något tydligt tecken på att ett virus orsakar en neurodegenerativ sjukdom. Men det kan det göra.”

Invasion i hjärnan

Sedan 1385 noterade läkare i Europa kopplingar mellan influensainfektion och psykos. Denna koppling mellan influensa och hjärnan blev mycket tydligare under och efter den spanska influensaepidemin 1918. Mer direkta bevis för kopplingen mellan virus och hjärna kom på 1970-talet, när forskare under ledning av Eugenia Gamboa, som då var neurolog vid Columbia University, och kollegor hittade virusantigen i hjärnan hos avlidna personer som hade drabbats av ett tillstånd som kallas encephalitis lethargica.5 Med symtom som feber, huvudvärk och dubbelseende förknippades encephalitis lethargica med – och vissa trodde att den orsakades av – den spanska influensan från 1918, och forskarna spekulerade i att tillståndet skulle kunna vara en föregångare till Parkinsons symptom. År 1997 rapporterade sedan ett forskarlag att råttor som utsatts för japanskt encefalitvirus utvecklade en sjukdom med symtom som liknade människans Parkinsons sjukdom.6

Men sambandet mellan virusinfektion och hjärnsjukdom har varit starkt ifrågasatt. Och när forskare från Armed Forces Institute of Pathology i Washington DC använde PCR för att leta efter fragment av H1N1-genomet i konserverad hjärnvävnad från offer för encephalitis lethargica i början av 2000-talet hittade de inga tecken på viruset.7

Så var forskningsläget när Smeyne avslöjade de allvarliga Parkinson-liknande hjärnskadorna hos de H5N1-infekterade ankorna. Ingen hade direkt testat virusets förmåga att orsaka Parkinsons sjukdom förrän han infekterade möss med H5N1 och dokumenterade allvarliga skador i substantia nigra. Hans resultat avslöjade också en möjlig väg för viruset att sprida sig från kroppen till hjärnan. Substantia nigra, säger Smeyne, var inte virusets första mål, utan det infekterade först neuronerna i tarmen. ”Sedan gick viruset in i vagusnerven och använde i princip vagusnerven som en bakdörr in i hjärnan.”

Passageringsvägar

Vissa virus kan ta sig in i kroppen genom näsan och munnen och förflytta sig till hjärnan genom att replikera och sprida sig genom luktbulberna; lingualnerven, som löper längs käklinjen och in i tungan; eller vagusnerven, som löper genom halsen och bröstkorgen till magen.

Se hela infografiken: WEB | PDF

© Catherine Delphia

Mönstret är slående likt hur Parkinsons sjukdom tycks arbeta sig fram i människokroppen, säger Smeyne. Enligt en allmänt accepterad hypotes som först föreslogs av den tyske neuropatologen Heiko Braak 2003 börjar Parkinsons sjukdom i tarmen och visar sig som matsmältningsproblem, för att sedan gå vidare till hjärnan. ”Sjukdomsutvecklingen från tarmen till hjärnan sker under kanske 25 eller 30 år hos en människa”, säger Smeyne. Men möss lever mycket kortare liv. Hos gnagarna kan influensaviruset färdas samma väg och skapa tecken på Parkinsons sjukdom på några veckor, konstaterar han. Och som Smeyne och hans kollegor fann med H1N1-infekterade möss kan virus som inte kan ta sig in i hjärnan ändå spela en roll i neurodegeneration genom att utlösa allvarlig inflammation.

En del forskning har dock misslyckats med att hitta en koppling mellan virusinfektion och skador på hjärnan. När forskare vid US Centers for Disease Control and Prevention i Atlanta, Georgia, till exempel studerade effekterna av den influensastam som orsakade den spanska influensaepidemin 1918, kunde de inte se några tecken på inflammation i hjärnan hos infekterade möss.8 ”Det behövs mer arbete för att leta efter en koppling mellan virusinfektion och neurodegenerativa sjukdomar”, säger mikrobiologen Terrence Tumpey, som var medförfattare till den studien.

Smeyne misstänker att kopplingen mellan virus och hjärncentrerade sjukdomar kan vara mer subtil. För att ytterligare utforska sambandet mellan H1N1 och Parkinsons sjukdom gav han och hans kollegor ett toxin som kallas MPTP till möss som hade återhämtat sig från infektion med viruset. Kemikalien var en biprodukt från en dålig sats syntetiskt heroin som kokades på 1970-talet och som ledde till att användarna utvecklade Parkinsons sjukdom. De MPTP-behandlade mössen som hade smittats med H1N1 utvecklade tecken på sjukdomen och förlorade 25 procent fler neuroner i substantia nigra än oinfekterade möss som behandlades med toxinet eller möss som smittats med viruset men inte utsatts för MPTP.9

”Det tyder på”, säger Smeyne, ”att även om H1N1-infektionen i sig inte orsakade Parkinsons sjukdom, förberedde den nervsystemet för att bli känsligt för andra saker som skulle kunna göra det.”

En bredare koppling mellan virus och neurodegeneration

Kopplingen mellan influensa och Parkinsons sjukdom är inte den enda koppling som forskare har gjort mellan virus och neurologiska problem. I slutet av 1980-talet och början av 1990-talet upptäckte forskare att möss som infekterats med virus som mässling och herpes drabbades av samma typ av skador på sina oligodendrocyter – celler i det centrala nervsystemet som producerar myelin, den isolerande fettskida som omsluter nervcellernas axoner – som patienter med MS gör. Det är inte klart om virusen invaderade oligodendrocyterna direkt eller om de helt enkelt provocerade mössens immunsystem att attackera cellerna, men slutresultatet var demyelinisering av neuronerna, säger van den Pol, precis som det som ses hos MS-patienter.

SMÖSSIGARE NÄRONER: Små knölar som kallas dendritiska ryggradstjärna är viktiga strukturer för neuronernas kommunikation, där de tar emot meddelanden från andra nervceller i hjärnan. Möss som infekterats med H3N2 och H7N7 upplevde en minskning av antalet av dessa knölar, visade forskare nyligen. Antalet knölar minskade inte efter infektion med H1N1.

Korte/Hosseini, data publicerade i Hosseini et al., JNS, 2018

En av de virusstammar som framkallade MS-symptom hos möss var herpesvirus 6, som också har förknippats med utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Tentativa kopplingar mellan virusinfektioner och Alzheimers sjukdom har dokumenterats under de senaste decennierna, men möjligheten återuppstod förra året när Joel Dudley från Icahn School of Medicine vid Mount Sinai och kollegor, som granskade data från hjärnbanker och publicerade studier, fann att patienter med Alzheimers sjukdom hade förhöjda nivåer av virus, såsom humant herpesvirus 6 och humant herpesvirus 7, i fyra viktiga hjärnområden. Baserat på genetiska och proteomiska data fann forskarna också att humant herpesvirus 6 kan inducera genuttryck som sporrar utvecklingen av proteinet amyloid β, som bildar plack som är kännetecknande för Alzheimers sjukdom.4

Se ”Do Microbes Trigger Alzheimer’s Disease?”.

En sådan korrelation bevisar inte att virus orsakar sjukdomen, men den tyder på att patogener trots allt kan spela en roll i neurodegenerativa sjukdomar, säger Dudley. ”En sak som är annorlunda idag jämfört med tidigare funderingar kring patogenhypotesen är att vi har mycket kraftfullare sekvenseringsmetoder som kan ta en mer opartisk titt på det mikrobiella DNA/RNA-landskapet i hjärnvävnad”, säger han. ”Vi kommer sannolikt att få en ännu bättre titt på den här frågan när vi tillämpar långläst sekvenseringsteknik och sekvenseringsteknik för enskilda celler på hjärnvävnadsprover.”

HIV är ett annat virus som forskarna misstänker kan orsaka Alzheimers- eller Parkinsonliknande hjärnskador. På 1990-talet visade forskare att hiv kunde passera blod-hjärnbarriären, och senare studier visade att när viruset infiltrerar hjärnan, driver det på neurondöd och en förlust av synaptiska förbindelser.10 På senare tid har läkare börjat rapportera om patienter med hiv som utvecklar demens och en förlust av hjärnsubstans som speglar det som ses hos Alzheimers-patienter, förklarar Sara Salinas, patolog och virolog vid universitetet i Montpellier i Frankrike, och kollegor i en översiktsartikel från 2018 i Frontiers in Cellular Neuroscience.11 Nyare studier visar att hiv-patienter utvecklar plack av amyloid β. Och, säger Smeyne, hiv-patienter kan också utveckla långsamma rörelser och skakningar.

Korsar blod-hjärnbarriären

När de interagerar med nervsystemet kan viruspartiklar korsa blod-hjärnbarriären direkt eller genom att infektera endotelceller (nedan till vänster), eller så kan de använda sig av en trojansk hästmetod (i mitten), där de infekterar monocyter som korsar barriären innan de replikerar och spränger sig ur de vita blodkropparna när de väl är inne i hjärnan. Alternativt kan vissa virus inte passera blod-hjärnbarriären utan framkalla ett immunsvar som kan sporra cytokiner eller kemokiner att bryta igenom skiljeväggen (till höger).

Se hela infografiken: En närmare titt på hur neuronerna kommunicerar kan ge vissa ledtrådar till utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar. Tidigare i år rapporterade två forskargrupper att neuronerna, förutom att använda elektriska och kemiska signaler för att prata med varandra, använder sig av extracellulära vesiklar som bär budbärar-RNA.12,13 Strukturen hos dessa vesiklar påminner om det sätt på vilket hiv och andra retrovirus bygger upp skyddande skal, så kallade capsider, som transporterar virusets genetiska material från cell till cell, säger Jason Shepherd, neurovetenskapsforskare vid Utah-universitetet och medförfattare till en av studierna. Generna som kodar för vesiklarna kan möjligen vara rester från tidigare infektioner, föreslår han, och dessa virusliknande capsider kan innehålla giftiga proteiner, som amyloid β, och sprida dem i hjärnan.

”Det är uppenbart att virus påverkar hjärnan”, säger Shepherd, men karaktären på detta förhållande är fortfarande oklar.

Hjärnskador

När de väl är inne i hjärnan kan virus infektera cellerna eller deras myelinskidor och döda dem (nedan till vänster). Virus behöver dock inte nödvändigtvis komma in i hjärnan för att orsaka skador. De kan också utlösa ett immunsvar som aktiverar mikroglia, som sedan äter upp annars friska neuroner (till höger).

Se hela infografiken: En utmaning när det gäller att förstå hur hjärnan reagerar på virusinfektioner är att effekterna kan kvarstå långt efter det att vårt immunförsvar har rensat bort infektionen från våra kroppar. Tidigare i år rapporterade till exempel Martin Korte vid Technische Universität Braunschweig i Tyskland och hans kollegor att hjärnorna hos möss som infekterats med vissa stammar av influensaviruset hade minnesbrister även efter att de till synes hade återhämtat sig. Det visade sig att deras hjärnor var fulla av mikroglia även 30 till 60 dagar efter det att infektionen först hade slagit till.14 Mikroglianivåerna kan börja återgå till det normala omkring 60 dagar efter infektionen, och neuronerna i de unga mössen återhämtar sig helt och hållet, tillsammans med djurens minnesprestanda. Ändå kan mikroglianivåerna förbli förhöjda i upp till 120 dagar, säger Korte till The Scientist; det motsvarar mer än 10 år i mänsklig tid.

Van den Pol säger att en sådan fördröjning är exakt orsaken till att forskare har svårt att acceptera att virus skulle kunna orsaka neurodegenerativa sjukdomar. ”Inom vetenskapen tänker vi ofta på att någon orsak och verkan ofta är millisekunder”, säger han. ”Här talar man om årtionden. Viruset går in och sedan kan det kanske decennier senare orsaka en potentiellt allvarlig neurodegeneration” – en sådan långsiktig koppling är svår att påvisa.

I vetenskapen tänker vi ofta på att en viss orsak och verkan ofta är millisekunder. Här talar man om decennier.

-Anthony van den Pol,
Yale University

Om sambandet mellan virusinfektioner och neurologiska problem kan fastställas på ett mer konkret sätt kan forskarna kanske utveckla sätt att mildra de neurologiska effekterna, säger van den Pol. Att förstå hur infektioner utlöser immunförsvaret kan till exempel leda till sätt att nedreglera gliadrivna inflammationer i hopp om att förhindra långsiktiga skador, föreslår han.

Under tiden noterar Smeyne att vaccination mot influensa – eller åtminstone att ta Tamiflu om en person smittas – kan hjälpa till att förhindra neurologiska komplikationer av influensainfektioner. Han och hans kollegor testade detta tillvägagångssätt på möss efter att deras resultat avslöjat kopplingen mellan influensa, MPTP-toxinet och Parkinsons sjukdom. Teamet gav en grupp möss ett H1N1-vaccin 30 dagar innan djuren infekterades med viruset. En annan grupp möss behandlades med Tamiflu under veckan efter att de smittats. Båda grupperna av möss fick återhämta sig innan de fick en låg dos MPTP. Medan kontrollmöss som inte fick vare sig vaccinet eller influensabehandlingen utvecklade Parkinsonliknande symtom, utvecklade de behandlade mössen inga neurodegenerativa effekter. ”Vi hade skyddat mot bara genom tidig behandling eller profylaktisk behandling med vaccinet”, säger Smeyne.

Det är ytterligare bevis för att stödja idén att virusinfektioner kan skada hjärnan, säger Smeyne, men det finns fortfarande ingen slam-dunk-studie som visar att ett virus kan orsaka Parkinsons, eller Alzheimers, eller något antal andra neurologiska sjukdomar. ”Jag gillar tanken att virus kan orsaka många olika hjärnsjukdomar som en hypotes”, säger van den Pol. ”Men jag respekterar också det faktum att det verkligen är en hypotes.”

1. H. Jang et al., ”Highly pathogenic H5N1 influenza virus can enter the central nervous system and induce neuroinflammation and neurodegeneration”, PNAS, 106:14063-68, 2009.
2. S. Sadasivan et al., ”Induction of microglia activation after infection with the non-neurotropic A/CA/04/2009 H1N1 influenza virus,” PLOS ONE, 10:e0124047, 2015.
3. U.G. Liebert, V. ter Meulen. ”Virological aspects of measles virus-induced encephalomyelitis in Lewis and BN rats,” J Gen Virol, 68:1715-22, 1987.
4. B. Readhead et al., ”Multiscale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus,” Neuron, 99:64-82.e7, 2018.
5. E.T. Gamboa et al., ”Influenza virus antigen in postencephalitic parkinsonism brain. Detection by immunofluorescence,” Arch Neurol, 31:228-32, 1974.
6. A. Ogata et al., ”A rat model of Parkinson’s disease induced by Japanese encephalitis virus,” J Neurovirol, 3:141-47, 1997.
7. S. McCall et al., ”Influenza RNA not detected in archival brain tissues from acute encephalitis lethargica cases or in postencephalitic Parkinson cases”, J Neuropathol Exp Neurol, 60:696-704, 2001.
8. J.C. Kash et al., ”Genomic analysis of increased host immune and cell death responses induced by 1918 influenza virus”, Nature, 443:578-81, 2006.
9. S. Sadasivan et al., ”Synergistiska effekter av influensa och 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) kan elimineras genom användning av influensaterapi: Experimental evidence for the multi-hit hypothesis,” NPJ Parkinsons Dis, 3:18, 2017.
10. S. Peudenier et al., ”HIV receptors within the brain: a study of CD4 and MHC-II on human neurons, astrocytes and microglial cells,” Res Virol, 142:145-49, 1991.
11. G. Canet et al., ”HIV neuroinfection and Alzheimer’s disease: Likheter och potentiella kopplingar?” Front Cell Neurosci, 12:307, 2018.
12. E.D. Pastuzyn et al., ”The neuronal gene Arc encodes a repurposed retrotransposon gag protein that mediates intercellular RNA transfer,” Cell, 172:P275-88.E18, 2018.
13. J. Ashley et al., ”Retrovirus-liknande gag-protein Arc1 binder RNA och transporterar sig över synaptiska boutoner”, Cell, 172:P262-74.E11, 2018.
14. S. Hosseini et al., ”Long-term neuroinflammation induced by influenza A virus infection and the impact on hippocampal neuron morphology and function,” J Neurosci, 38:3060-80, 2018.

.