Granzym

Granzymer är serinproteaser som frigörs av cytoplasmatiska granuler i cytotoxiska T-celler och naturliga mördarceller (NK). De framkallar programmerad celldöd (apoptos) i målcellen och eliminerar därmed celler som har blivit cancer eller är infekterade med virus eller bakterier. Granzymer dödar också bakterier och hämmar virusreplikation. I NK-celler och T-celler paketeras granzymer i cytotoxiska granuler tillsammans med perforin. Granzymer kan också påvisas i det grova endoplasmatiska retikulumet, golgikomplexet och det transgolgiska retikulumet. Innehållet i de cytotoxiska granulerna fungerar så att granzymerna kan komma in i målcellens cytosol. Granulerna frigörs i en immunsynaps som bildas med en målcell, där perforin förmedlar att granzymerna förs in i endosomer i målcellen och slutligen in i målcellens cytosol. Granzymerna ingår i familjen serinesteraser. De är nära besläktade med andra immuna serinproteaser som uttrycks av medfödda immunceller, t.ex. neutrofil elastas och kathepsin G.

Granzym B aktiverar apoptos genom att aktivera caspaser (särskilt caspas-3), som klyver många substrat, bland annat caspasaktiverat DNas för att verkställa celldöd. Granzym B klyver också proteinet Bid, som rekryterar proteinerna Bax och Bak för att förändra mitokondriernas membranpermeabilitet, vilket leder till att cytokrom c (som är en av de delar som behövs för att aktivera caspas-9 via apoptosomen), Smac/Diablo och Omi/HtrA2 (som undertrycker inhibitor of apoptosis proteins (IAPs)), bland andra proteiner, frigörs. Granzym B klyver också många av de proteiner som är ansvariga för apoptos i avsaknad av caspasaktivitet. De andra granzymerna aktiverar celldöd genom caspasberoende och caspasoberoende mekanismer.

Förutom att döda sina målceller kan granzymerna rikta in sig på och döda intracellulära patogener. Granzym A och B inducerar dödlig oxidativ skada i bakterier genom att klyva komponenter i elektrontransportkedjan, medan granzym B klyver virala proteiner för att hämma viral aktivering och replikation. Granzymerna binder direkt till nukleinsyrorna DNA och RNA; detta förstärker deras klyvning av nukleinsyrabindande proteiner.

På senare tid har granzymer, förutom i T-lymfocyter, visat sig uttryckas i andra typer av immunceller, såsom dendritiska celler, B-celler och mastceller. Dessutom kan granzymer också uttryckas i icke-immuna celler som keratinocyter, pneumocyter och kondrocyter. Eftersom många av dessa celltyper antingen inte uttrycker perforin eller inte bildar immunologiska synapser frigörs granzym B extracellulärt. Extracellulärt granzym B kan ansamlas i det extracellulära utrymmet vid sjukdomar som är förknippade med dysreglerad eller kronisk inflammation, vilket leder till nedbrytning av extracellulära matrisproteiner och försämrad läkning och remodellering av vävnad. Extracellulärt granzym B har involverats i patogenesen för ateroskleros, aneurysm, kärlläckage, kronisk sårläkning och hudens åldrande.