Frontiers in Neuroscience

Introduktion

Det finns bevis för att hjärnan har en sexuell dimorfism (t.ex., Coffey et al., 1998; Sacher et al., 2013) och nya medicinska teorier pekar på betydelsen av könsspecifik medicin när det gäller riskfaktorer, epidemiologi och behandlingsresultat (t.ex. Mielke et al., 2014). För att kunna extrahera väsentlig och omfattande information från beteende- såväl som funktionella avbildningsstudier är det av stort intresse att inkludera kön, som en väsentlig faktor (Sacher et al., 2013). Denna översikt belyser denna betydelse för kemosensorisk vetenskap där kemosignaler är kända för att själva framkalla en könsspecifik effekt.

Termen ”feromoner” (så kallade kemosignaler) myntades 1959 av Peter Karlson och Martin Lüscher, som definierade dem som ”substanser som utsöndras utåt av en individ och tas emot av en andra individ av samma art, där de utlöser en specifik reaktion, t.ex. ett bestämt beteende eller en utvecklingsprocess” (Karlson och Lüscher, 1959). Sökandet efter dessa semikemikalier är fortfarande ett svårfångat mål för kemisk ekologi och kommunikationsstudier. I dag står det klart att kemosignaler spelar en viktig roll för social interaktion och kommunikation hos olika arter. Det är välkänt att djur kan kommunicera affektiva tillstånd, t.ex. stress, larm, rädsla, ångest eller sexuellt intresse, genom att manipulera kemosignaler som produceras från huden (Kiyokawa, 2004; Kiyokawa et al., 2006). Hos djur bearbetas dessa signaler gemensamt av vomeronasalorganet (VNO) och av de accessoriska olfaktoriska systemen samt av det huvudsakliga olfaktoriska systemet (Chamero et al., 2012; Petrulis, 2013). Det breda utbudet av litteratur som behandlar VNO ger liten konsensus om förekomsten av VNO hos människor (för en översikt, se Meredith, 2001). Medan en struktur som liknar djurens VNO hittades in utero hos människor (Knecht et al., 2003), är samma struktur inte kontinuerligt märkbar hos vuxna (Trotier et al., 2000; Trotier, 2011). Hittills är det oklart om det finns en mänsklig VNO och om den spelar en roll i uppfattningen av chemosignaler (Frasnelli et al., 2011).

Vissa områden på människokroppen – såsom fötter, munnen eller, i synnerhet, axillarregionerna – är kända för att producera lukter som fungerar som chemosignaler (Pause, 2012). Nyligen fann Gelstein et al. (2011) att tårar förmedlar kemosignaler, och även öronvax föreslogs kunna transportera kemosensorisk information (Prokop-Prigge et al., 2014). Trots detta är mänsklig svett den mest utförligt undersökta ledaren av kemosignaler (Porter och Moore, 1981; Lundström et al., 2008; Zhou och Chen, 2008; Zernecke et al., 2010; Albrecht et al., 2011).

Men även om cocktailen av mänsklig kroppslukt kan innehålla långt över 200 individuella komponenter (Zeng et al., 1996) är den mest intensivt studerade komponenten steroiden 4,16-androstadien-3-on (AND). Den kemiska strukturen hos molekylen AND är mycket lik androstenon, ett välkänt djurferomon (Melrose et al., 1971). AND:s specifika tvärsexuella egenskaper och dess inverkan på mänskligt beteende och psykofysiologiska händelser, i synnerhet, har väckt stor uppmärksamhet i den senaste forskningen.

De följande avsnitten kommer att fokusera på forskning som behandlar de beteendemässiga och psykofysiologiska effekterna samt den neuronala bearbetningen av AND, med betoning på dess könsspecifika och tvärsexuella egenskaper.

Beteende och psykofysiologiska effekter av AND

AND är en av de substanser som är kända för att modulera psykologiska och fysiologiska tillstånd samt mänskligt beteende på ett omedvetet sätt (Lundström och Olsson, 2005). Det är känt att AND är förknippat med specifika tvärsexuella egenskaper och har på senare tid väckt stor uppmärksamhet, särskilt när det gäller dess effekt på kvinnors psykofysiologi (Jacob och McClintock, 2000; Jacob et al., 2001, 2002; Lundström och Olsson, 2005; Wyart et al., 2007). Det finns dock belägg för att AND även påverkar mäns psykofysiologi och beteende (Bensafi et al., 2003, 2004). Dessa könsspecifika effekter gör AND inte bara särskilt intressant, utan inducerar också en tolkningsbias av vissa resultat på grund av blandade undersökningsgrupper och otillräcklig studiebeskrivning. Tabell 1 ger en översikt över könsspecifika studier och resultat.

Data från tidigare beteendestudier och psykofysiologiska studier finns i följande avsnitt kategoriserade efter provets kön.

Studier som undersöker AND i ett kvinnligt prov

Psykofysiologiska manifestationer relaterade till AND-exponering hos kvinnliga försökspersoner har rapporterats, baserade på AND som påvisats i kortisolnivåer i saliv (Wyart et al, 2007) och autonoma fysiologiska nivåer visade en signifikant minskning av andnings- och hjärtfrekvens samt hudkonduktans och ökad kroppstemperatur (Grosser et al., 2000). Utöver detta föreslog Lundström och kollegor att AND ökade kvinnors känsla av att vara fokuserade (Lundström et al., 2003) och inducerade en ökad uppmärksamhet, även utanför den medvetna upptäckten av AND (Lundström och Olsson, 2005). Dessutom visade analyser av kemosensoriska inspelningar av händelserelaterade potentialer (ERP) att AND bearbetas mellan 13 och 20 procent snabbare än doftämnen som liknar varandra i hedoniska och intensitetsbedömningar (Lundström et al., 2006b). Med särskild hänsyn till AND:s allmänt föreslagna roll i reproduktivt beteende har två studier (Thorne et al., 2002; Saxton et al, 2008) visar att mäns bedömningar av kvinnlig attraktivitet moduleras av denna speciella kemosignal med högre bedömningar av kvinnor i AND-tillståndet, medan ett annat experiment (Lundström och Olsson, 2005) inte kunde bekräfta denna effekt.

Saxton m.fl. (2008), som utvärderade effekten av AND i ett speed-dating-evenemang, hävdade att den föreslagna kontextberoendet av AND kan uppstå endast i närvaro av en manlig person (Jacob m.fl., 2001; Lundström och Olsson, 2005). Dessutom tyder nyare litteratur på att AND stärker intrasexuella tävlingsstrategier hos kvinnor (Parma et al., 2012).

Den roll som AND spelar som modulator-kemosignal har också diskuterats i samband med att den fungerar som en länk mellan hormonell status och denna speciella steroid: Medan kvinnor som tar orala preventivmedel är mer känsliga för miljörelaterade lukter, visade fertila kvinnor en högre känslighet för kemosignaler med reproduktionsrelevans, som androstadienon (Lundström et al., 2006a). När det gäller AND:s påverkan på humöret visade sig AND förstärka ett positivt humör hos kvinnor, med känslor av att vara mer avslappnad, lugn och fri från negativa känslor (Grosser et al., 2000; Preti et al., 2003). En annan studie rapporterade att miljön, sättet och av vem experimentet genomfördes spelar en roll för uppfattningen. Lundström och Olsson (2005) betonade effekten av socioexperimentella förhållanden hos kvinnor som visade förändringar i självrapporterat humör endast när experimentella interaktioner genomfördes av en manlig experimentator, vilket återigen föreslår en kontextberoende effekt för AND.

Studier som undersöker AND i ett manligt urval

Studier som använder manliga urval är sällsynta. Den enda studien som undersöker effekten av AND hos män kom ut nyligen och visade att AND direkt påverkade mäns samarbetsbeteende genom att öka sådant beteende (Huoviala och Rantala, 2013).

Studier som undersöker AND i blandade prov

Vi definierade studier med blandade prov som de där studiedesignen inkluderade män och kvinnor.

Med avseende på de aktiverande effekterna i det sympatiska nervsystemet kunde en studie av Jacob et al. (2001) bekräfta de föreslagna lugnande effekterna av AND på kvinnors fysiologi, vilket redan föreslagits i en studie med det kvinnliga urvalet som presenteras i avsnittet ovan (se avsnittet ”Studier som undersöker AND i ett kvinnligt urval”; Grosser et al, 2000). Medan AND-administrering ledde till ökad hudtemperatur hos män och sänkt temperatur hos kvinnor, ökade AND hudens konduktans hos båda könen, med en betydligt högre effekt observerad hos kvinnor, vilket tyder på att den upphetsande effekten var mer utbredd hos kvinnor än hos män (Jacob et al., 2001). Intressant nog var de aktiverande effekterna av AND beroende av den socioexperimentella kontexten, eftersom kvinnors reaktioner endast observerades vid sessioner som administrerades av en manlig utredare. Några andra resultat betonade AND:s kontextberoende på ett liknande sätt. Medan AND som administrerades i en neutral kontext, eller i en kontext med liten social interaktion, inte påverkade det autonoma nervsystemets funktioner, möjliggjorde det ökad sexuell upphetsning i en sexuellt upphetsande kontext på ett könsoberoende sätt (Bensafi et al., 2004; Hummer och McClintock, 2009). Under samma sexuellt upphetsande sammanhang minskade andningsfrekvensen, särskilt hos män, medan hudtemperaturen steg hos båda könen (Bensafi et al., 2004).

När det gäller psykologiska variabler rapporterades AND ha divergerande effekter hos män och kvinnor, vilket visades för psykofysiologiska tillstånd; medan AND-administrering ledde till ökade negativa känslor hos män (Jacob och McClintock, 2000), särskilt i obehagliga miljöer (Bensafi et al., 2004), framkallades ingen negativ effekt hos kvinnor. Med fokus på AND:s kontextberoende visade det sig att positiva känslor hos kvinnor upprätthölls under en sorglig tid (Bensafi et al., 2004) och ökade i ett neutralt sammanhang (Jacob och McClintock, 2000).

Fortare, en annan studie som analyserade AND:s effekt på humör och smärtuppfattning drog slutsatsen att exponering för denna steroid ledde till en förbättring av humörtillståndet endast hos kvinnor (Villemure och Bushnell, 2007). Baserat på detta resultat antog författarna vidare att kvinnor skulle visa lägre smärtkänsla när de exponerades för AND. Detta antagande bekräftades dock inte, eftersom kvinnor intressant nog visade ökad upplevd smärta (Villemure och Bushnell, 2007).

En effekt av försöksledarens kön på baslinjesvaret i ett AND-experiment har nyligen också observerats hos gnagare (Sorge et al., 2014). När det gäller framtida forskning bör preliminära resultat om de könsdiversifierande effekterna av AND på psykofysiologiska såväl som psykologiska variabler beaktas, särskilt AND:s kontextberoende. Detta kontextberoende bör implicit noteras vid planering av experiment, liksom vid tolkning av resultat för att förhindra en tolkningsbias.

Neuronala korrelat av AND

Under de senaste åren har ett stort antal neuroimageringsstudier gett insikt i den neuronala bearbetningen av vanliga luktämnen i luktbanan (för en översikt, se Lundström et al., 2011). Medan vanliga lukter normalt aktiverar den temporal-frontala korsningen, den så kallade piriforma cortexen, amygdala, insula och den orbitofrontala cortexen, visar det sig att kroppslukter ofta utlöser ett nätverk som ligger utanför det huvudsakliga luktsystemet, bland annat den bakre cingulära cortexen, gyrus occipitalis, gyrus angularis och den främre cingulära cortexen (för en översikt, se Lundström och Olsson, 2010). Följande avsnitt syftar till att ge läsaren en översikt över den neuronala bearbetningen av kemosignalen OCH.

Neuroimagingstudier har illustrerat ett könsspecifikt resultat, men ett annat viktigt resultat bör särskilt noteras – effekten av sexuell orientering. Som ett resultat av detta kommer de följande avsnitten att segmenteras i könsspecifik neuronal bearbetning och effekten av sexuell läggning.

För att tydligare illustrera de fynd som diskuteras i de efterföljande avsnitten ger vi läsaren en översikt över neurala aktiveringsmönster som induceras av AND, klassificerade efter kön och sexuell läggning (se figur 1).

Genusspecifik neuronal bearbetning av AND

Främre positron emisson tomografi (PET)-studier som utforskar de neurala korrelaten av AND-perceptionen antydde förekomsten av könsspecifik neuronal aktivering där den hypotalamiska banan aktiverades signifikant hos heterosexuella kvinnor, men hos heterosexuella män saknades denna hypotalamiska aktivering, och områden i den luktsinnesrelaterade cortexen aktiverades istället (Savic et al, 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). I motsats till dessa PET-studier fann man dock i en fMRI-studie nyligen en icke-könsspecifik hypotalamisk aktivering (Burke et al., 2012). När författarna applicerade olika koncentrationer av AND påvisades betydligt högre hypotalamisk aktivering hos kvinnor än hos män när en högre koncentration användes (10 mM). Detta stämmer överens med tidigare studier. När deltagarna utsattes för medelhöga koncentrationer (0,1 mM) uppvisade männen dock ett betydligt starkare hypotalamiskt svar än de deltagande kvinnorna (Burke et al., 2012). Dessa resultat fick författarna att dra slutsatsen att AND framkallar hypotalamiska reaktioner hos båda könen på ett stimuluskoncentrationsberoende sätt. När man jämför dessa resultat med serien av studier av Savic och medarbetare (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009) bör man dock notera att Burke et al. (2012) använde sig av andra metoder för lukttillförsel, andra koncentrationer av substanser samt en annan avbildningsteknik, vilket tillsammans påverkade vår förmåga att direkt jämföra resultaten.

Inverkan av sexuell orientering på neuronal bearbetning av AND

Det senaste decenniet av hjärnavbildningsforskning har avslöjat att AND-stimulering ger betydande och lokaliserade gruppeffekter som tycks vara beroende av sexuell orientering. Det finns flera funktionella neuroavbildningsstudier som behandlar kortikala reaktioner på feromoner som verkar vara beroende av sexuell läggning; homosexuella män och manliga-till-kvinnliga transsexuella visade sig uppvisa samma aktiveringsväg som heterosexuella kvinnor, dvs, De visade hypotalamiska reaktioner vid exponering för AND (Savic et al., 2005; Berglund et al., 2008).

Däremot drog Berglund och kollegor slutsatsen att homosexuella kvinnor bearbetar AND på samma sätt som heterosexuella män, nämligen genom delar av den olfaktoriska hjärnbarken (Berglund et al., 2006). Dessa resultat (Savic et al., 2005; Berglund et al., 2006, 2008), är av stor betydelse för att understryka befintliga bevis för sexuell orienterings effekter på neuronal bearbetning även inom andra forskningsområden. Nyligen visade beteende- och neuroimageringsresultat från Perry et al. (2013) att empati är relaterad till kön, liksom till sexuell preferens. Vidare fann man i en studie som syftade till att karakterisera regional homogenitet och funktionell konnektivitet under vila betydande skillnader mellan homo- och heterosexuella män (Hu et al., 2013). Därför skulle det vara förmätet att inte överväga möjligheten att använda denna variabel som en modulerande faktor för att uppnå homogena ämnesgrupper.

AND-EST Inkonsekvens

Som nämnts ovan bearbetas AND på ett könsspecifikt sätt, men hittills har dock få studier behandlat de funktionella aspekterna utöver den neurala aktiviteten. De flesta publicerade studier som undersökte effekten av AND på neurala processer omfattade också ett annat potentiellt mänskligt feromon, nämligen estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (EST) (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). EST har bland annat påvisats som en naturlig komponent i urinen hos gravida kvinnor (Thysen et al., 1968). Intressant nog orsakar administreringen av denna östrogenliknande steroid en effekt som kompletterar AND. Medan AND-tillämpningen orsakade en hypotalamisk aktivering hos kvinnor och aktivering av gemensamma luktområden hos män, bearbetas EST på ett diametralt motsatt sätt, nämligen via den hypotalamiska banan hos heterosexuella män och delar av luktbarken hos heterosexuella kvinnor (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). Detta kompletterande förhållande tycks vara av stor fysiologisk relevans.

Vidare är specifika psykofysiologiska mått på EST i stort sett okända jämfört med AND. Medan resultaten från Bensafi et al. (2003) inte visade någon effekt av EST på fysiologisk upphetsning, fann samma författare emellertid att EST påverkar fysiologisk upphetsning på ett innehållsberoende sätt (Bensafi et al., 2004). När man utforskade den medvetna luktuppfattningen av AND och EST i en djurmodell erhölls en könsspecifik effekt av Laska et al. (2006), som upptäckte luktkänslighet för AND hos kvinnliga, men inte manliga, spindelapor, medan reaktioner på de högsta koncentrationerna av EST hittades hos manliga, men inte hos kvinnliga, apor. Dessa uppgifter belyser också den könsspecifika bearbetningen av dessa två feromonliknande föreningar i icke-mänskliga djurmodeller. Slutligen visar dessa resultat att det finns ett stort behov av forskning om de psykofysiologiska effekterna av EST.

Slutanmärkningar

Som visats medierar omedveten tillämpning av AND mänskligt beteende, psykofysiologi samt kortikal bearbetning, med olika reaktioner och aktiveringar hos män och kvinnor. Med hänsyn till tidigare resultat bör det föreslagna inflytandet av kontextuella villkor beaktas vid all vidare planering av en prövning, liksom vid tolkning och rapportering av resultat. Dessutom understryker diskrepanserna i resultaten mellan olika studier ytterligare behovet av ytterligare forskning på detta område, särskilt när det gäller sub- och supratröskeltillämpning av AND för att utesluta eventuella koncentrationsberoende effekter. Dessutom möjliggör tillkomsten av kemosensorisk avbildning med hjälp av fMRI en mer stringent och tidsmässigt detaljerad undersökning av den neurala bearbetningen av AND. Slutligen bör man, som framgår av de resultat från neuroimaging som presenteras ovan och som är kopplade till sexuell läggning, se till att antingen inkludera homogena grupper av försökspersoner eller att noggrant kontrollera demografiska egenskaper. De medierande mekanismerna för dessa köns- och sexualpreferensspecifika effekter på beteendemässiga, psykofysiologiska och neurala bearbetningar av AND bör ligga till grund för ytterligare forskning.

Intressekonfliktförklaring

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Acknowledgments

Denna forskning stöddes av FWF (Veronika Schöpf, Karl-Heinz Nenning, Kathrin Kollndorfer, Jacqueline Krajnik: P23205-B09; Jacqueline Krajnik: KLI 252; Karl-Heinz Nenning: P22578-B19) och av EU (Karl-Heinz Nenning: FP7-ICT-2009-5/257528). Johan N. Lundström finansieras av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse (KAW 2012.0141).