Efavirenz (Sustiva)

Efavirenz (Sustiva) är ett läkemedel mot hiv som minskar mängden virus i kroppen. Anti-HIV-läkemedel som efavirenz bromsar upp skadan på immunsystemet och förhindrar uppkomsten av aids-definierande sjukdomar.

Efavirenz tillhör en klass av läkemedel som kallas icke-nukleosidhämmare av omvänt transkriptas (NNRTI). Enzymet omvänt transkriptas omvandlar enkelsträngat viralt RNA till DNA. Läkemedel i NNRTI-klassen hindrar hiv från att föröka sig i cellerna genom att binda nära det omvända transkriptasets aktiva plats och hämma polymerasaktiviteten.

Efavirenz, tidigare känt under kodnamnet DMP 266, utvecklades av Du Pont Pharma. Det godkändes för hiv-behandling i USA 1998 och den europeiska licensen beviljades i maj 1999.

Efavirenz marknadsförs av Bristol-Myers Squibb under handelsnamnet Sustiva i USA, Storbritannien, Irland, Frankrike, Tyskland, Italien och Spanien. Handelsnamnet Stocrin används av Merck Sharp & Dohme, som marknadsför läkemedlet i andra europeiska länder, Australien, Brasilien, Latinamerika, Sydafrika och andra regioner. Det finns många generiska versioner av efavirenz, antingen ensamt eller i samformulering med andra läkemedel.

Efavirenz finns också i en tablett med en trippelmedicinsk kombination som kallas Atripla. Denna tablett är den första tabletten som tas en gång dagligen och som innehåller en komplett hiv-behandlingsregim. Den innehåller 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin (FTC) och 300 mg tenofovir. Den godkändes i USA i juli 2006 och i Europeiska unionen och Kanada i slutet av 2007.

Effektivitet

Efavirenz (Sustiva) är ett kraftfullt anti-HIV-läkemedel som måste tas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Det har visat sig minska hiv-1-viralbelastningen till under 400 kopior/ml inom sex månader hos 60 till 80 % av personer som tidigare inte har tagit någon hiv-behandling. Efavirenz är inte aktivt mot hiv-2.

Efavirenz har rekommenderats som en komponent i antiretroviral behandling i första linjen sedan 2002 på grundval av studier som visar på överlägsna resultat för personer som behandlas med efavirenz-baserade kombinationer jämfört med proteashämmare-baserad behandling eller behandling baserad på nevirapin. (Staszewski) (Tashima) (Arribas) (Schafer) (Robbins) (INITIO) (van Leth) (Riddler)

Nyligen genomförda studier har visat att integrashämmaren dolutegravir är effektivare än efavirenz och att NNRTI-preparatet rilpivirin tolereras bättre (även om det är mindre effektivt än efavirenz hos personer med hög virusbelastning, över 100 000 kopior/ml).

Tillämpningen

Efavirenz (Sustiva) doseras med 600 mg, som tas i form av tre kapslar på 200 mg eller en tablett på 600 mg en gång om dagen. Läkemedlet ska tas på tom mage innan man går till sängs för att minska risken för biverkningar. Att ta läkemedlet med mat kan öka läkemedelsnivåerna hos vissa personer med upp till 50 %. Fettrika måltider kan öka absorptionen av efavirenz, vilket i sin tur kan öka risken för biverkningar, särskilt under de första veckorna av behandlingen.

Se Atripla för information om att ta efavirenz som en del av ett kombinationspiller med tenofovir och emtricitabin.

Det är viktigt att ta läkemedlet som det är förskrivet för att upprätthålla rätt nivå av läkemedlet i blodet. Om blodnivåerna av läkemedlet sjunker för lågt bidrar detta till utvecklingen av resistens mot efavirenz och kan påverka framtida behandlingsalternativ.

Efavirenz finns också som lösning för användning till barn och personer som inte kan ta tabletterna eller kapslarna.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna av efavirenz uppstår i hjärnan. Försök har visat att 14 till 50 % av de personer som tar efavirenz utvecklar biverkningar under de första behandlingsmånaderna, bland annat dåsighet eller sömnlöshet, yrsel, livliga drömmar och mardrömmar, förvirring, onormalt tänkande, nedsatt koncentrationsförmåga, minnesförlust, agitation, känsla av att vara ”utanför” eller ”stenad”, hallucinationer, vanföreställningar, eufori och depression. (Gallego) En del av dessa biverkningar tillskrivs den skadliga inverkan som efavirenz har på sömnen.

Existensen av de psykiatriska biverkningarna av efavirenz, inklusive depression, självmordstankar, aggression, paranoia och mani, är kontroversiell. Vissa studier har inte funnit något samband mellan dessa effekter och efavirenzanvändning. (Journot) Om de är verkliga är det dock säkert att de är sällsynta, även om de kan vara vanligare hos personer med en historia av psykiatriska störningar. (Boly) Endast 1 % av personerna i försök avbröt efavirenz på grund av psykiatriska biverkningar.

Biverkningar är mest sannolika att inträffa under de första två till fyra veckorna av behandlingen, varefter de tenderar att minska markant. (Clifford) Det finns dock vissa bevis för att symtom som mild ångest och mardrömmar kan kvarstå hos upp till hälften av personerna i över sex månader, eller till och med medan behandlingen fortsätter. (Hawkins) (Moyle) (Fumaz) Trots deras frekvens upplever de flesta människor endast milda till måttliga symtom och försök visar att endast 3 % av människorna slutar ta efavirenz på grund av biverkningar.

Hertillverkaren rekommenderar för närvarande att efavirenz tas innan man går till sängs, eftersom känslorna av yrsel och ångest troligen är mest intensiva under timmarna som leder fram till toppen av läkemedelsnivån, vanligen cirka fyra timmar efter doseringen. Upp till hälften av personerna föredrar dock att ta efavirenz på morgonen för att undvika mardrömmar, störd sömn och sömnighet på morgonen som tillskrivs läkemedlet. (Skeie)

På grund av en genetisk variation kommer vissa människor att metabolisera efavirenz långsammare än andra. Denna variation är vanlig bland personer med svart afrikanskt ursprung och den kan öka risken för biverkningar. (Burger) (Haas) (Rodriguez-Novoa)Genetiska tester för denna variation är för närvarande inte tillgängliga. Terapeutisk läkemedelsövervakning kan användas för att identifiera personer som utsätts för höga koncentrationer av efavirenz.

Utslag är också vanligt hos personer som tar efavirenz och drabbar omkring en fjärdedel av de personer som deltagit i prövningar. Det kan vanligtvis kontrolleras med hjälp av antihistaminer och brukar försvinna inom en månad efter det att efavirenzbaserad behandling påbörjats.

Gynaecomastia (bröstförstoring) har observerats hos ett litet antal personer som tar efavirenz. (Mira) (Qazi) En överkänslighetsreaktion mot efavirenz har också rapporterats hos två personer. Symtomen omfattade utslag, feber, buksmärtor, diarré, torrhosta och gulsot. (Bossi)

Resistens

Som med alla andra anti-HIV-läkemedel kan hivstammar som är resistenta mot efavirenz (Sustiva) överföras eller dyka upp efter en behandlingsperiod. Uppkomsten av läkemedelsresistenta stammar sammanfaller med en minskning av läkemedlets effektivitet. Även små mängder överfört efavirenz-resistent virus kan också minska läkemedlets effektivitet. Om blodnivåerna av läkemedlet sjunker för lågt bidrar detta till utvecklingen av resistens mot efavirenz och kan påverka framtida behandlingsalternativ.

Läkemedelsinteraktioner

Och även om det numera sällan används i kombination med andra antiretrovirala läkemedel, ändrar efavirenz nivåerna av de flesta proteashämmare och kräver vanligen anpassad dosering. Efavirenz administreras inte tillsammans med de andra NNRTI-läkemedlen etravirin och nevirapin på grund av förhöjd biverkningsrisk. (van Leth)

Följande läkemedel bör undvikas vid intag av efavirenz eftersom möjligheten till minskad metabolism vid intag av efavirenz eventuellt kan leda till livshotande biverkningar såsom hjärtarytmier, långvarig sedering eller andningssvårigheter:

• Astemizol (Hispaniola)
• Bepidril (Visor). Vascor har avbrutits av tillverkaren
• Cisaprid (Repulsed). Avslutad i USA
• Dihydroergotamin, ergotamin, ergonovin, & ergotderivat (Cafatine, Ergomar, Migranal)
• Midazolam (Hyponovel, Versed)
• Pimozid (Orap)
• Terfenadin (Triludine, Teldane, Seldane). Läkemedel som inte längre används i USA
• Triazolam (Halcion) bör undvikas på grund av dess minskade serumnivåer; användning av lorazepam, oxazepam eller temazepam kan övervägas.

Andra läkemedel som ska undvikas vid behandling med efavirenz (Sustiva) inkluderar:

• Amodiaquin (Cameoing, Flavouring), på grund av risk för förhöjda leverenzymer
• Klaritromycin (Claiosip, Klaricid, Klaricid XL, Bioxin) nivåerna sänks och det har rapporterats höga förekomster av utslag. Användning av azitromycin kan övervägas
• Gingko biloba kan minska efavirenznivåerna (Wiegman)
• Hypericin (Johannesört) kan minska efavirenznivåerna
• Mjölktistel har en möjlighet till interaktion.

Följande läkemedel måste administreras i icke-standardiserade doser hos personer som tar efavirenz:

• Antikoagulantia. Warfarinnivåerna (Coumadin) kan öka eller minska. Övervaka INR och justera warfarin vid behov.
• Antikonvulsiva medel. Fenytoin (Epanutin, Dilantin), fenobarbital (Luminol) och karbamazepin (Tegretol) kan behöva ges i lägre doser för att förhindra minskning av efavirenznivån. Antikonvulsiva plasmanivåer ska övervakas eller eventuellt använda terapeutisk läkemedelsövervakning för efavirenz. (Robertson) Alternativa antikonvulsiva medel som bör övervägas är valproinsyra, lamotrigin, levetiracetam eller topiramat.
• Antidepressiva medel. Sertralin (Zoloft) nivåerna kan minska när det ges tillsammans med efavirenz.
• Antifungala medel. Itrakonazol (Sporanox) och ketokonazol (Nizoral) kan ha minskad plasmakoncentration. Vorikonazol (Vfend) förskrivs vanligen inte samtidigt med efavirenz på grund av risken för låga vorikonazol-/förhöjda efavirenznivåer. Om läkemedlen måste användas samtidigt ska doseringen av vorikonazol ökas från 200 till 400 mg och ges var 12:e timme; doseringen av efavirenz en gång dagligen ska minskas från 600 till 300 mg.
• Antiinfektiva medel. Rifabutinnivåerna (Mycobutin) minskar med 35 %, så överväg att dosera rifabutin en gång dagligen 450-600 mg, eller 3 gånger i veckan 600 mg, om efavirenz inte ges tillsammans med en proteashämmare (Weiner) (Adult Prevention and Treatment of Opportunistic Infections Guidelines Working Group) Rifampicin (Rifadin, Rimactane) ska inte användas hos personer som står på proteashämmare-baserad antiretroviral behandling. Eftersom rifampicin sänker efavirenznivåerna med i genomsnitt 25 % bör personer med den normala efavirenzdosen på 600 mg en gång dagligen övervakas för respons. Hos personer som väger över 60 kg bör man överväga att öka den dagliga dosen till 800 mg. Resultaten från den brittiska CHIC-studien visade att svart etnicitet var förknippad med högre efavirenznivåer och att ökad vikt bidrog till lägre efavirenzkoncentrationer. (Stöhr) En tidigare studie på thailändska patienter, som huvudsakligen vägde under 55 kg, visade att 600 mg-dosen efavirenz var effektiv. (Manosuthi)
• Antimalariamedel. Artemeter- och mefloquin-serumnivåerna kan minska, så övervakning behövs (dvs. mefloquin-serumnivå, parasitantal på blodutstryk, kliniska tecken på förbättring).
• Kemoterapimedel paclitaxel tamoxifen, vinblastin och vinkristin kan ha minskade serumkoncentrationer; läkemedelsnivåerna bör övervakas.
• Kontraceptiva medel. Etinylestradiol kan ha en interaktion med efavirenz. Användning av barriärkontraktion rekommenderas utöver orala preventivmedel för att förhindra graviditet.
• Immunosuppressiva medel. Ciklosporin (Neoral, Sandimmune), sirolimus, takrolimus, läkemedel som huvudsakligen används efter transplantationskirurgi, bör doseras i enlighet med serumnivåerna, eftersom var och en av dem kan minska när de tas med efavirenz. (Tseng)
• Opioiods. Metadonhydroklorid (Methadose) kan behöva ges i högre dos hos personer som tar efavirenz. (Clarke) Dosen bör ökas i steg om 10 mg om abstinenssymtom uppträder.
• Statiner. Atorvastatin (Lipitor), pravastatin (Pravachol) och simvastatin (Zocor) kan behöva ges i en högre dos för att uppnå de mål som gäller för lipiderna, men kräver övervakning för att undvika eventuell toxicitet. (Gerber)

Efavirenz kan orsaka ett falskt positivt resultat om CEDIA DAU Multi-Level THC-analysen används. Andra typer av tester förväxlar inte efavirenz och cannabis.

Barn

Efavirenz (Sustiva) är godkänt i Europeiska unionen och USA för användning hos barn med hiv-infektion från tre år och uppåt. För barn som väger mindre än 40 kg justeras dosen efter vikt. En sirapsformulering finns tillgänglig för barn som tycker att kapslar är svåra att ta. Efavirenz har inte utvärderats hos barn under tre år eller som väger mindre än 10 kg.

Graviditet

Efavirenz kan användas under graviditet även om experter i olika länder och regioner har kommit fram till olika slutsatser om när det är att föredra att använda det. Efavirenz rekommenderas som ett föredraget förstahandsläkemedel i Världshälsoorganisationens riktlinjer. Nationella riktlinjer i Storbritannien rekommenderar nyare läkemedel men avråder inte från användning av efavirenz under graviditet. Europeiska riktlinjer rekommenderar fortsatt användning av efavirenz under graviditet; För kvinnor som påbörjar behandling under graviditet kan efavirenz användas om andra alternativ inte är tillgängliga. USA:s riktlinjer, som senast uppdaterades 2016, rekommenderar mot användning av efavirenz under de tre första månaderna av graviditeten.

Förra behandlingsriktlinjerna varnade mot användning av efavirenz under graviditet baserat på resultat från djurstudier och ett litet antal fallrapporter om neuralrörsdefekter hos spädbarn som exponerats för efavirenz under de tre första månaderna av graviditeten. (Fundaro)

Det står nu klart att fosterskador inte förekommer i högre grad hos spädbarn som utsätts för efavirenz.

En systematisk genomgång och metaanalys av 23 studier, som publicerades 2014, visade att behandling med efavirenz under de tre första månaderna av graviditeten inte ökade risken för fosterskador. Bland barn som föddes av kvinnor som fick efavirenz under den första trimestern var den totala incidensen av födelseavvikelser 1,6 %, och prevalensen av neuralrörsdefekter var 0,05 %. Båda siffrorna ligger mycket nära de intervall som rapporterats för den allmänna befolkningen i många utvecklade länder och utvecklingsländer. (Ford)