ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 testades ursprungligen på möss mot effekten av muskarinreceptorantagonisten scopolamin, som inducerar inlärningssvårigheter. M1-receptoragonister är kända för att vända den amnesi som orsakas av scopolamin. Skopolamin används vid behandling av Parkinsons sjukdom och åksjuka genom att minska sekretet från mage och tarm och kan även minska nervsignalerna till magen. Detta sker via kompetitiv hämning av muskarinreceptorer. Muskarinreceptorer är involverade i bildandet av både kort- och långtidsminnen. Experiment på möss har visat att M1- och M3-receptoragonister hämmar bildningen av amyloid-beta och riktar in sig på GSK-3B. Vidare aktiverar stimulering av M1-receptorn AF267B, som i sin tur blockerar β-sekretas, vilket klyver det amyloida prekursorproteinet för att producera amyloid-beta-peptiden. Dessa amyloid-beta-peptider aggregerar tillsammans och bildar plack. Detta enzym är inblandat i bildandet av Tau-plattor, som är vanliga vid Alzheimers sjukdom. Därför. M1-receptoraktivering verkar minska Tau-hyperfosforylering och amyloid-beta-ackumulering.

Sigma1-aktivering verkar endast vara involverad i långtidsminnesprocesser. Detta förklarar delvis varför ANAVEX2-73 verkar vara mer effektivt för att reversera scopolamininducerade långtidsminnesproblem jämfört med korttidsminnesbrister. Sigma-1-receptorn finns på mitokondrieassocierade endoplasmatiska retikulummembran och modulerar ER-stressreaktionen och lokala kalciumutbyten med mitokondrierna. ANAVEX2-73 förhindrade Aβ25-35-inducerade ökningar av lipidperoxidationsnivåer, Bax/Bcl-2-förhållandet och frisättning av cytokrom c i cytosolen, vilket tyder på förhöjd toxicitet. ANAVEX2-73 hämmar mitokondriell respiratorisk dysfunktion och förebygger därför mot oxidativ stress och apoptos. Detta läkemedel förhindrade uppkomsten av oxidativ stress. ANAVEX2-73 uppvisar också antiapoptotisk och antioxidativ aktivitet. Detta beror delvis på att sigma-1-agonister stimulerar den antiapoptoiska faktorn Bcl-2 på grund av reaktiva syrearter beroende transkriptionell aktivering av kärnfaktorn kB. Resultat från Maurice (2016) visar att sigma1-föreningar erbjuder en skyddspotential, både ensamma och eventuellt tillsammans med andra medel som donepezil, en acetylkolinesterashämmare, eller memantin, en NMDA-receptorantagonist.