Granzimele

Granzimele sunt serin proteaze eliberate de granulele citoplasmatice din celulele T citotoxice și din celulele natural killer (NK). Ele induc moartea celulară programată (apoptoză) în celula țintă, eliminând astfel celulele care au devenit canceroase sau care sunt infectate cu viruși sau bacterii. Granzimele ucid, de asemenea, bacteriile și inhibă replicarea virală. În celulele NK și în celulele T, granzimele sunt împachetate în granule citotoxice împreună cu perforina. Granzimele pot fi, de asemenea, detectate în reticulul endoplasmatic dur, în complexul golgi și în reticulul trans-golgial. Conținutul granulelor citotoxice are rolul de a permite intrarea granozimelor în citosolul celulei țintă. Granulele sunt eliberate într-o sinapsă imunitară formată cu o celulă-țintă, unde perforina mediază livrarea granozimelor în endosomii din celula-țintă și, în cele din urmă, în citosolul celulei-țintă. Granzimele fac parte din familia serin esterazelor. Ele sunt strâns înrudite cu alte serin-proteaze imune exprimate de celulele imune înnăscute, cum ar fi elastaza neutrofilă și catepsina G.

Granzima B activează apoptoza prin activarea caspazelor (în special a caspazei-3), care scindează numeroase substraturi, inclusiv DNază activată de caspază pentru a executa moartea celulară. Granzima B scindează, de asemenea, proteina Bid, care recrutează proteinele Bax și Bak pentru a modifica permeabilitatea membranei mitocondriilor, determinând eliberarea de citocrom c (care este una dintre părțile necesare pentru a activa caspaza-9 prin intermediul apoptosomei), Smac/Diablo și Omi/HtrA2 (care suprimă proteinele inhibitoare ale apoptozei (IAP)), printre alte proteine. Granzima B clivează, de asemenea, multe dintre proteinele responsabile de apoptoză în absența activității caspazei. Celelalte granzime activează moartea celulară prin mecanisme dependente de caspază și independente de caspază.

În plus față de uciderea celulelor țintă, granzimele pot viza și ucide agenții patogeni intracelulari. Granzimele A și B induc leziuni oxidative letale în bacterii prin scindarea componentelor lanțului de transport al electronilor, în timp ce granzima B scindează proteinele virale pentru a inhiba activarea și replicarea virală. Granzimele se leagă direct de acizii nucleici ADN și ARN; acest lucru sporește scindarea lor de proteinele de legare a acizilor nucleici.

Mai recent, pe lângă limfocitele T, s-a demonstrat că granzimele sunt exprimate în alte tipuri de celule imune, cum ar fi celulele dendritice, celulele B și mastocitele. În plus, granzimele pot fi exprimate și în celule neimune, cum ar fi keratinocitele, pneumocitele și condrocitele. Deoarece multe dintre aceste tipuri de celule fie nu exprimă perforina, fie nu formează sinapse imunologice, granzima B este eliberată pe cale extracelulară. Granzima B extracelulară se poate acumula în spațiul extracelular în cazul bolilor asociate cu o inflamație dereglementată sau cronică, ceea ce duce la degradarea proteinelor din matricea extracelulară și la afectarea vindecării și remodelării țesuturilor. Granzima B extracelulară a fost implicată în patogeneza aterosclerozei, a anevrismului, a scurgerilor vasculare, a vindecării cronice a rănilor și a îmbătrânirii pielii.

.