Epidiolex

Atenționări

Inclus ca parte a secțiunii PRECAUȚII.

PRECAUȚIUNI

Leziuni hepatocelulare

EPIDIOLEX poate determina creșteri legate de doză ale transaminazelor hepatice (alanin aminotransferaza și/sau aspartat aminotransferaza ). În studiile controlate pentru LGS și DS (doze de 10 și 20 mg/kg/zi) și TSC (25 mg/kg/zi), incidența creșterilor ALT peste de 3 ori limita superioară a limitei normale (LSN) a fost de 13% (doze de 10 și 20 mg/kg/zi) și 12% (doza de 25 mg/kg/zi) la pacienții tratați cu EPIDIOLEX, comparativ cu 1% la pacienții tratați cu placebo. Mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu EPIDIOLEX au avut niveluri de ALT sau AST mai mari de 20 de ori față de LSN. Au existat cazuri de creșteri ale transaminazelor asociate cu spitalizare la pacienții care au luat EPIDIOLEX. În studiile clinice, creșterile transaminazelor serice au apărut de obicei în primele două luni de la inițierea tratamentului; cu toate acestea, au existat unele cazuri observate până la 18 luni de la inițierea tratamentului, în special la pacienții care au luat concomitent valproat. Rezolvarea creșterilor transaminazelor a avut loc la întreruperea tratamentului cu EPIDIOLEX sau la reducerea tratamentului cu EPIDIOLEX și/sau cu valproat concomitent în aproximativ două treimi din cazuri. În aproximativ o treime din cazuri, creșterile transaminazelor s-au rezolvat în timpul continuării tratamentului cu EPIDIOLEX, fără reducerea dozei.

Factori de risc pentru creșterea transaminazelor

Valproat și Clobazam concomitent

Majoritatea creșterilor ALT au apărut la pacienții care au luat valproat concomitent . Utilizarea concomitentă de clobazam a crescut, de asemenea, incidența creșterilor transaminazelor, deși într-o măsură mai mică decât valproatul . La pacienții tratați cu EPIDIOLEX cu LGS sau DS (doze de 10 și 20 mg/kg/zi), incidența creșterilor ALT mai mari de 3 ori față de ULN a fost de 30% la pacienții care au luat atât valproat cât și clobazam concomitent, 21% la pacienții care au luat valproat concomitent (fără clobazam), 4% la pacienții care au luat clobazam concomitent (fără valproat) și 3% la pacienții care nu au luat niciunul dintre medicamente. La pacienții cu TSC tratați cu EPIDIOLEX (25 mg/kg/zi), incidența creșterilor ALT mai mari de 3 ori față de ULN a fost de 20% la pacienții care au luat atât valproat cât și clobazam concomitent, 25% la pacienții care au luat valproat concomitent (fără clobazam), 0% la pacienții care au luat clobazam concomitent (fără valproat) și 6% la pacienții care nu au luat niciunul dintre medicamente. Luați în considerare întreruperea sau ajustarea dozei de valproat sau clobazam dacă apar creșteri ale enzimelor hepatice.

Doza

Creșterea transaminazelor este în general legată de doză. La pacienții cu SD sau LGS (10 și 20 mg/kg/zi) sau TSC (25 mg/kg/zi), au fost raportate creșteri ale ALT de peste 3 ori mai mari decât LSN la 17% și 12% dintre pacienții care au luat EPIDIOLEX 20, respectiv 25 mg/kg/zi, comparativ cu 1% la pacienții care au luat EPIDIOLEX 10 mg/kg/zi. Riscul de creșteri ale ALT a fost mai mare (25%) la pacienții cu TSC care au primit o doză mai mare decât doza de întreținere recomandată de 25 mg/kg/zi în Studiul 4.

Creșterea transaminazelor la nivel bazal

Pacienții cu niveluri bazale ale transaminazelor peste ULN au avut rate mai mari de creșteri ale transaminazelor atunci când au luat EPIDIOLEX. În studiile controlate DS și LGS (Studiile 1, 2 și 3) la pacienții care au luat EPIDIOLEX 20 mg/kg/zi, frecvența creșterilor de ALT apărute în timpul tratamentului, mai mari de 3 ori față de ULN, a fost de 30% atunci când ALT era peste ULN la momentul inițial, comparativ cu 12% atunci când ALT era în intervalul normal la momentul inițial. Niciun pacient care a luat EPIDIOLEX 10 mg/kg/zi nu a prezentat creșteri ale ALT de peste 3 ori mai mari decât ULN atunci când ALT a fost peste ULN la momentul inițial, comparativ cu 2% dintre pacienții la care ALT a fost în intervalul normal la momentul inițial. În studiul controlat TSC (Studiul 4) la pacienții care au luat EPIDIOLEX 25 mg/kg/zi, frecvența creșterilor ALT apărute în timpul tratamentului mai mari de 3 și de 5 ori față de ULN a fost de 11% atunci când ALT era peste ULN la momentul inițial, comparativ cu 12% și, respectiv, 6%, atunci când ALT se afla în intervalul normal la momentul inițial.

Monitorizare

În general, creșterile transaminazelor de peste 3 ori mai mari decât ULN în prezența unei bilirubine crescute fără o explicație alternativă reprezintă un predictor important al leziunilor hepatice severe. Identificarea precoce a enzimelor hepatice crescute poate scădea riscul unui rezultat grav. Pacienții cu niveluri inițiale crescute ale transaminazelor de peste 3 ori mai mari decât ULN, însoțite de creșteri ale bilirubinei de peste 2 ori mai mari decât ULN, trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului cu EPIDIOLEX.

Înainte de începerea tratamentului cu EPIDIOLEX, se vor obține nivelurile transaminazelor serice (ALT și AST) și ale bilirubinei totale. Nivelul transaminazelor serice și al bilirubinei totale trebuie obținute la 1 lună, 3 luni și 6 luni de la inițierea tratamentului cu EPIDIOLEX și, ulterior, periodic sau conform indicațiilor clinice. Nivelul transaminazelor serice și al bilirubinei totale trebuie, de asemenea, obținute în termen de 1 lună după modificarea dozei de EPIDIOLEX și adăugarea sau modificarea medicamentelor cunoscute ca având impact asupra ficatului. Luați în considerare monitorizarea mai frecventă a transaminazelor serice și a bilirubinei la pacienții care iau valproat sau care au enzimele hepatice crescute la momentul inițial.

Dacă un pacient dezvoltă semne sau simptome clinice sugestive de disfuncție hepatică (de ex, greață inexplicabilă, vărsături, dureri abdominale în cadranul superior drept, oboseală, anorexie sau icter și/sau urină închisă la culoare), măsurați prompt transaminazele serice și bilirubina totală și întrerupeți sau întrerupeți tratamentul cu EPIDIOLEX, după caz. Întrerupeți tratamentul cu EPIDIOLEX la orice pacienți cu creșteri ale nivelurilor de transaminaze de peste 3 ori mai mari decât LSN și ale nivelurilor de bilirubină de peste 2 ori mai mari decât LSN. La pacienții cu creșteri susținute ale transaminazelor de peste 5 ori mai mari decât ULN trebuie, de asemenea, să se întrerupă tratamentul. Pacienții cu creșteri prelungite ale transaminazelor serice trebuie să fie evaluați pentru alte cauze posibile. Luați în considerare ajustarea dozei oricărui medicament administrat în comun care se știe că afectează ficatul (de exemplu, valproat și clobazam).

Somnolență și sedare

EPIDIOLEX poate determina somnolență și sedare. În studiile controlate pentru LGS și DS (doze de 10 și 20 mg/kg/zi), incidența somnolenței și a sedării (inclusiv letargie) a fost de 32% la pacienții tratați cu EPIDIOLEX (27% și 34% dintre pacienții care au luat EPIDIOLEX 10, respectiv 20 mg/kg/zi), comparativ cu 11% la pacienții cu placebo și a fost în general legată de doză. Rata a fost mai mare la pacienții care luau concomitent clobazam (46% la pacienții tratați cu EPIDIOLEX care luau clobazam, comparativ cu 16% la pacienții tratați cu EPIDIOLEX care nu luau clobazam). În studiul controlat pentru TSC, incidența somnolenței și a sedării (inclusiv letargie) a fost de 19% la pacienții tratați cu EPIDIOLEX (25 mg/kg/zi), comparativ cu 17% la pacienții cu placebo. Rata a fost mai mare la pacienții aflați sub tratament concomitent cu clobazam (33% la pacienții tratați cu EPIDIOLEX care luau clobazam, comparativ cu 14% la pacienții tratați cu EPIDIOLEX care nu luau clobazam). În general, aceste efecte au fost mai frecvente la începutul tratamentului și pot scădea odată cu continuarea tratamentului. Alte deprimante ale SNC, inclusiv alcoolul, ar putea potența efectul de somnolență și sedare al EPIDIOLEX. Medicii prescriptori trebuie să monitorizeze pacienții pentru somnolență și sedare și trebuie să îi sfătuiască pe pacienți să nu conducă vehicule sau să opereze utilaje până când aceștia nu au dobândit suficientă experiență cu EPIDIOLEX pentru a evalua dacă le afectează negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a opera utilaje.

Comportament și ideație suicidară

Medicamentele antiepileptice (MAE), inclusiv EPIDIOLEX, cresc riscul de apariție a gândurilor sau comportamentului suicidar la pacienții care iau aceste medicamente pentru orice indicație. Pacienții tratați cu un AED pentru orice indicație trebuie monitorizați pentru apariția sau agravarea depresiei, a gândurilor sau comportamentului suicidar sau a oricăror modificări neobișnuite ale dispoziției sau comportamentului.

Analizele cumulate a 199 de studii clinice controlate cu placebo (monoterapie și terapie adjuvantă) cu 11 FAE diferite au arătat că pacienții randomizați la unul dintre FAE au prezentat un risc aproximativ dublu (risc relativ ajustat 1,8, IC 95%:1,2, 2,7) de apariție a gândurilor sau comportamentului suicidar comparativ cu pacienții randomizați la placebo. În aceste studii, care au avut o durată mediană de tratament de 12 săptămâni, rata estimată de incidență a comportamentului sau ideii suicidare în rândul celor 27863 de pacienți tratați cu AED a fost de 0,43%, comparativ cu 0,24% în rândul celor 16029 de pacienți tratați cu placebo, ceea ce reprezintă o creștere de aproximativ un caz de gândire sau comportament suicidar la fiecare 530 de pacienți tratați. Au existat patru sinucideri la pacienții tratați cu medicamente în cadrul studiilor și niciuna la pacienții tratați cu placebo, dar numărul este prea mic pentru a permite orice concluzie cu privire la efectul medicamentelor asupra sinuciderii.

Riscul crescut de apariție a gândurilor sau comportamentelor suicidare cu MAE a fost observat încă de la o săptămână după începerea tratamentului medicamentos cu MAE și a persistat pe durata tratamentului evaluat. Deoarece majoritatea studiilor incluse în analiză nu s-au prelungit dincolo de 24 de săptămâni, nu a putut fi evaluat riscul de gânduri sau comportamente suicidare dincolo de 24 de săptămâni.

Riscul de gânduri sau comportamente suicidare a fost, în general, consecvent între medicamentele din datele analizate. Constatarea unui risc crescut cu DEA cu diferite mecanisme de acțiune și pe o gamă largă de indicații sugerează că riscul se aplică tuturor DEA utilizate pentru orice indicație. Riscul nu a variat substanțial în funcție de vârstă (5-100 de ani) în studiile clinice analizate. Tabelul 2 prezintă riscul absolut și relativ în funcție de indicație pentru toate FAE evaluate.

Tabel 2: Riscul de apariție a gândurilor sau comportamentelor sinucigașe în funcție de indicație pentru medicamentele antiepileptice în analiza grupată

Indicație	Pacienți cu placebo cu evenimente la 1000 de pacienți	Pacienți cu medicamente cu evenimente la 1000 de pacienți	Risc relativ: Incidența evenimentelor la pacienții cu medicamente/Incidența la pacienții cu placebo	Diferența de risc: Pacienți suplimentari cu medicamente cu evenimente la 1000 de pacienți
Epilepsie	1,0	3,4	3,5	2,4
Psihiatrie	5,7	8.5	1.5	2.9
Alte	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

Riscul relativ pentru gânduri sau comportamente suicidare a fost mai mare în studiile clinice la pacienții cu epilepsie decât în studiile clinice la pacienții cu afecțiuni psihiatrice sau de altă natură, dar diferențele de risc absolut au fost similare pentru indicațiile de epilepsie și psihiatrice.

Cine are în vedere prescrierea EPIDIOLEX sau a oricărui alt MEA trebuie să pună în balanță riscul de gânduri sau comportamente suicidare cu riscul de boală netratată. Epilepsia și multe alte boli pentru care sunt prescrise DEA sunt la rândul lor asociate cu morbiditate și mortalitate și cu un risc crescut de gânduri și comportamente suicidare. În cazul în care apar gânduri și comportamente suicidare în timpul tratamentului, luați în considerare dacă apariția acestor simptome la un anumit pacient poate fi legată de boala tratată.

Reacții de hipersensibilitate

EPIDIOLEX poate provoca reacții de hipersensibilitate. Unii subiecți din studiile clinice cu EPIDIOLEX au prezentat prurit, eritem și angioedem care au necesitat tratament, inclusiv corticosteroizi și antihistaminice.

Pacienții cu hipersensibilitate cunoscută sau suspectată la oricare dintre ingredientele din EPIDIOLEX au fost excluși din studiile clinice. În cazul în care un pacient dezvoltă reacții de hipersensibilitate după tratamentul cu EPIDIOLEX, medicamentul trebuie întrerupt. EPIDIOLEX este contraindicat la pacienții cu o reacție anterioară de hipersensibilitate la canabidiol sau la oricare dintre ingredientele produsului, care include uleiul din semințe de susan .

Întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice (MAE)

Ca și în cazul majorității medicamentelor antiepileptice, EPIDIOLEX trebuie, în general, retras treptat din cauza riscului de creștere a frecvenței crizelor și a statusului epileptic . Dar dacă este necesară retragerea din cauza unui eveniment advers grav, se poate lua în considerare întreruperea rapidă a tratamentului.

Informații privind consilierea pacientului

Să sfătuiască îngrijitorul sau pacientul să citească prospectul pentru pacienți aprobat de FDA (Ghidul medicamentului și Instrucțiuni de utilizare).

Informații privind administrarea

Să sfătuiască pacienții cărora li s-a prescris EPIDIOLEX să utilizeze adaptorul și seringile de dozare orală furnizate . Indicați pacienților să arunce orice soluție orală EPIDIOLEX neutilizată după 12 săptămâni de la prima deschidere a flaconului .

Leziuni epatocelulare

Informați pacienții cu privire la potențialul de creștere a enzimelor hepatice. Discutați cu pacientul despre importanța măsurării valorilor hepatice de laborator și a evaluării acestora de către furnizorul de asistență medicală înainte de tratamentul cu EPIDIOLEX și periodic în timpul tratamentului . Informați pacienții cu privire la semnele sau simptomele clinice sugestive de disfuncție hepatică (de ex, greață inexplicabilă, vărsături, dureri abdominale inexplicabile în cadranul superior drept, oboseală, anorexie sau icter și/sau urină închisă la culoare) și să contacteze prompt un furnizor de asistență medicală dacă apar aceste semne sau simptome.

Somnolență și sedare

Atenționați pacienții cu privire la operarea mașinilor periculoase, inclusiv a vehiculelor cu motor, până când sunt siguri în mod rezonabil că EPIDIOLEX nu îi afectează în mod negativ (de ex, afecteze judecata, gândirea sau abilitățile motorii) .

Gândire și comportament suicidar

Consiliați pacienții, persoanele care îi îngrijesc și familiile acestora că medicamentele antiepileptice, inclusiv EPIDIOLEX, pot crește riscul de apariție a gândurilor și comportamentului suicidar și sfătuiți-i să fie atenți la apariția sau agravarea simptomelor de depresie, la orice modificări neobișnuite ale dispoziției sau comportamentului sau la apariția gândurilor, comportamentului sau gândurilor suicidare sau a gândurilor de autoagresiune. Instruiți pacienții, îngrijitorii și familiile să raporteze imediat comportamentele îngrijorătoare furnizorilor de asistență medicală .

Retragerea medicamentelor antiepileptice (MAE)

Aconsiliați pacienții să nu întrerupă utilizarea EPIDIOLEX fără a se consulta cu furnizorul lor de asistență medicală. În mod normal, EPIDIOLEX trebuie retras treptat pentru a reduce potențialul de creștere a frecvenței crizelor și a statusului epileptic.

Registrul gravidității

Aconsiliați pacientele să își anunțe furnizorul de asistență medicală dacă rămân însărcinate sau intenționează să rămână însărcinate în timpul tratamentului cu EPIDIOLEX. Încurajați femeile care iau EPIDIOLEX să se înscrie în Registrul nord-american al medicamentelor antiepileptice (North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry) dacă rămân însărcinate. Acest registru colectează informații despre siguranța medicamentelor antiepileptice în timpul sarcinii .

Testări antidrog

Avizați pacienții cu privire la potențialul de depistare a drogurilor de canabis pozitive.

Toxicologie nonclinică

Carcinogeneză și mutageneză

Carcinogeneză

Nu au fost efectuate studii adecvate privind potențialul carcinogen al canabidiolului.

Mutageneză

Cannabidiolul a fost negativ în ceea ce privește genotoxicitatea în testele in vitro (Ames) și in vivo (Comet la șobolani și micronucleu în măduva osoasă).

Împiedicarea fertilității

Administrarea orală de canabidiol (0, 75, 150 sau 250 mg/kg/zi) la șobolani masculi și femele, înainte și pe parcursul împerecherii și continuând la femele în timpul gestației timpurii, nu a produs efecte adverse asupra fertilității. Cea mai mare doză testată a fost asociată cu expuneri plasmatice (AUC) de aproximativ 60 și 34 de ori mai mari decât cea de la om la DST de 20 și, respectiv, 25 mg/kg/zi.

Utilizare la populații specifice

Gestație

Registrul de expunere în timpul sarcinii

Există un registru de expunere în timpul sarcinii care monitorizează rezultatele sarcinii la femeile expuse la medicamente antiepileptice (MAE), cum ar fi EPIDIOLEX, în timpul sarcinii. Încurajați femeile care iau EPIDIOLEX în timpul sarcinii să se înscrie în Registrul nord-american al medicamentelor antiepileptice (North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry) sunând la numărul gratuit 1-888-233-2334 sau vizitând http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Rezumat al riscurilor

Nu există date adecvate privind riscurile de dezvoltare asociate cu utilizarea EPIDIOLEX la femeile gravide. Administrarea canabidiolului la animalele gestante a produs dovezi de toxicitate pentru dezvoltare (creșterea mortalității embrio-fetale la șobolani și scăderea greutății corporale fetale la iepuri; scăderea creșterii, întârzierea maturizării sexuale, modificări neurocomportamentale pe termen lung și efecte adverse asupra sistemului reproducător la puii de șobolan) la expuneri plasmatice materne similare (la iepuri) sau mai mari (la șobolani) decât (la șobolani) decât la om la dozele terapeutice (vezi secțiunea Date privind animalele). În populația generală din S.U.A., riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan în cazul sarcinilor recunoscute clinic este de 2‒4% și, respectiv, 15‒20%. Riscurile de fond ale malformațiilor congenitale majore și ale avortului spontan pentru populațiile indicate sunt necunoscute.

Date

Date animale

Administrarea orală de canabidiol (0, 75, 150 sau 250 mg/kg/zi) la șobolani gestanți pe toată perioada organogenezei a dus la mortalitate embrio-fetală la cea mai mare doză testată. Nu au existat alte efecte materne sau de dezvoltare legate de medicament. Cea mai mare doză fără efect pentru toxicitatea embriofetală la șobolani a fost asociată cu expuneri plasmatice materne la canabidiol (ASC) de aproximativ 16 și 9 ori mai mari decât la om, la dozele recomandate pentru om (DCO) de 20 și, respectiv, 25 mg/kg/zi.

Administrarea orală de cannabidiol (0, 50, 80 sau 125 mg/kg/zi) la iepuroaicele gestante pe tot parcursul organogenezei a dus la scăderea greutății corporale fetale și la creșterea variațiilor structurale fetale la cea mai mare doză testată, care a fost, de asemenea, asociată cu toxicitatea maternă. Expunerile plasmatice materne la cannabidiol la nivelul fără efect pentru toxicitatea dezvoltării embrio-fetale la iepuri au fost mai mici decât cele la om la DST.

Când cannabidiolul (75, 150 sau 250 mg/kg/zi) a fost administrat pe cale orală la șobolani pe toată durata sarcinii și a lactației, s-au observat la puii de șobolan o scădere a creșterii, o întârziere a maturizării sexuale, modificări neurocomportamentale (scădere a activității) și efecte adverse asupra dezvoltării organelor de reproducere masculine (testicule mici la puii adulți) și asupra fertilității la doza medie și mare. Aceste efecte au apărut în absența toxicității materne. Doza fără efect pentru toxicitatea dezvoltării prenatale și postnatale la șobolani a fost asociată cu expuneri plasmatice materne la canabidiol de aproximativ 9 și 5 ori mai mari decât la om la DST de 20 și respectiv 25 mg/kg/zi.

Lactație

Rezumat de risc

Nu există date privind prezența canabidiolului sau a metaboliților acestuia în laptele uman, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte. Beneficiile pentru dezvoltare și sănătate ale alăptării trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei pentru EPIDIOLEX și orice efecte adverse potențiale ale EPIDIOLEX sau ale afecțiunii subiacente a mamei asupra sugarului alăptat la sân.

Utilizare pediatrică

Siguranța și eficacitatea EPIDIOLEX pentru tratamentul convulsiilor asociate cu LGS, SD sau TSC au fost stabilite la pacienții cu vârsta de 1 an și peste. Utilizarea EPIDIOLEX în aceste indicații este susținută de studii adecvate și bine controlate la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste cu LGS și DS și la pacienții cu vârsta de 1 an și peste cu TSC .

Siguranța și eficacitatea EPIDIOLEX la pacienții pediatrici cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite.

Date la animale juvenile

Administrarea de canabidiol (doze subcutanate de 0 sau 15 mg/kg în zilele postnatale (DPP) 4-6, urmată de administrarea orală de 0, 100, 150, sau 250 mg/kg în zilele de naștere 7-77) la șobolani tineri timp de 10 săptămâni a avut ca rezultat creșterea greutății corporale, întârzierea maturizării sexuale masculine, efecte neurocomportamentale (scăderea activității locomotorii și a obișnuinței la startul auditiv), creșterea densității minerale osoase și vacuolizarea hepatocitului hepatic. Nu a fost stabilită o doză fără efect. Cea mai mică doză care a cauzat toxicitate pentru dezvoltare la șobolanii tineri (15 sc/100 po mg/kg) a fost asociată cu expuneri la canabidiol (ASC) de aproximativ 15 și 8 ori mai mari decât la om la DST de 20 și, respectiv, 25 mg/kg/zi.

Utilizare în scopuri geriatrice

Studiile clinice cu EPIDIOLEX în tratamentul LGS, SD și TSC nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta peste 55 de ani pentru a determina dacă aceștia răspund sau nu diferit față de pacienții mai tineri. În general, selecția dozei pentru un pacient vârstnic trebuie să fie prudentă, începând de obicei la capătul inferior al intervalului de dozare, reflectând frecvența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale sau cardiace și a bolilor concomitente sau a altor terapii medicamentoase .

Insuficiență hepatică

Datorită creșterii expunerii la EPIDIOLEX, sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă . EPIDIOLEX nu necesită ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.

.