Endocrinopate: The New Price of Cancer Treatment

Inhibitorii punctelor de control imunitar (ICI) sunt anticorpi monoclonali care blochează punctele de control – și anume antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4), proteina de moarte celulară programată 1 (PD-1) și proteina de moarte celulară programată-ligand 1 (PD-L1) – conducând astfel la de-reprimarea funcției celulelor T citotoxice și la un răspuns imunitar antitumoral îmbunătățit (figura 1).

Figura 1. Mecanismele inhibitorilor de puncte de control imunitar.

În 2011, US Food and Drug Administration a aprobat primul ICI, ipilimumab, pentru utilizarea în melanom. De atunci, cinci ICI au fost aprobate pentru practica clinică, inclusiv inhibitori PD-1 (pembrolizumab și nivolumab) și inhibitori PD-L1 (atezolizumab, avelumab și durvalumab).

ICI au apărut ca o cauză nouă de evenimente adverse endocrine legate de imunitate (IRAE) care afectează hipofiza, tiroida, pancreasul endocrin și (rareori) glandele suprarenale și paratiroidele. Mecanismul care stă la baza acestor endocrinopatii pare să fie mediat imunitar, în principal de către celulele T; cu toate acestea, mecanismele specifice nu au fost încă elucidate și fac obiectul unor studii recente și în curs de desfășurare.

Utilizarea crescută a ICI-urilor, care sunt foarte eficiente împotriva diferitelor tumori maligne, este posibil să crească povara populațională a acestor endocrinopatii. Prin urmare, este esențial ca medicii să fie capabili să le identifice și să inițieze gestionarea lor.

Monitorizarea endocrinopatiilor

Înainte de inițierea ICI-urilor, pacienții trebuie să fie supuși unor teste de laborator care să includă TSH seric, tiroxină liberă serică, cortizol seric 8 AM, ACTH seric și glucoză plasmatică la post. Dacă oricare dintre aceste teste sunt anormale, se pot efectua teste și monitorizări suplimentare. Testele de laborator specifice ar trebui, de asemenea, efectuate atunci când există simptome sau semne ale oricărei endocrinopatii, așa cum se va discuta mai jos.

Clinicianul ar trebui să aibă un prag scăzut pentru a testa pentru endocrinopatie dacă pacientul are un istoric personal sau familial de autoimunitate sau a dezvoltat alte IRAE. Pe baza experienței noastre clinice și a liniilor directoare ale National Comprehensive Cancer Network, este posibil să fie necesară întreruperea temporară a ICI incitante dacă un pacient prezintă hipofizită cu efecte de masă, criză suprarenală, tirotoxicoză severă sau cetoacidoză diabetică.

Hipofizită

Hipofizita este cea mai frecventă endocrinopatie asociată cu inhibitorul CTLA-4 ipilimumab, apărând la 8-11% dintre pacienți. Este observată mai puțin frecvent cu inhibitorii PD-1 și PD-L1 (0%-5%). Deși hipofizita apare de obicei la 6-12 săptămâni de la inițierea tratamentului cu ICI, unele cazuri au fost raportate după o durată prelungită a tratamentului.

Prezentare și management

Hipofizita se poate prezenta cu efecte de masă datorate măririi de volum a glandei hipofizare, cu cefalee, vedere dublă și defecte de câmp vizual. Indiferent dacă există sau nu efecte de masă, toate cazurile au deficiențe hormonale hipofizare – cel mai frecvent insuficiență suprarenală secundară, care se poate prezenta ca o urgență de „criză suprarenală”. Poate provoca, de asemenea, hipotiroidism central și, uneori, hipogonadism secundar.

Pot apărea simptome precum oboseală, slăbiciune, greață, confuzie, pierderi de memorie, pierderea libidoului, anorexie, halucinații, intoleranță la temperatură și senzație subiectivă de febră și frisoane. Aceste simptome sunt adesea nespecifice și se pot suprapune cu simptomele constituționale legate de cancer.

De aceea, clinicianul trebuie să aibă o suspiciune ridicată atunci când evaluează hipofizita, mai ales pentru că insuficiența suprarenală secundară care o însoțește poate pune viața în pericol dacă nu este recunoscută și tratată prompt. Hipofiza posterioară este rareori implicată, prin urmare diabetul insipid central este neobișnuit în contextul utilizării ICI.

Testările de diagnostic trebuie să includă RMN cerebral (figura 2) și testarea hormonilor produși de hipofiză și de glandele țintă.

Figura 2a. RMN al capului, demonstrând mărirea și intensificarea glandei hipofizare, cu îngroșarea tulpinii.

Figura 2b. RMN al capului, demonstrând distrugerea glandei hipofizare, care apare ca o sela goală.

Pe lângă anomaliile hormonale, pot apărea anomalii electrolitice precum hiponatremia și hipoglicemia din cauza unui deficit de cortizol și tiroxină.

Când un pacient se prezintă cu efecte de masă precum cefalee sau anomalii ale vederii, trebuie luată în considerare spitalizarea. Trebuie administrate doze mari de glucocorticoizi (de exemplu, prednison/metilprednisolon 1 mg/kg/zi sau dexametazonă 4 mg la fiecare 6 ore) de îndată ce există îngrijorare cu privire la efectele de masă ale hipofizitei.

Pacienții care prezintă hipotensiune, confuzie și hipoglicemie pot fi în criză suprarenală, care trebuie gestionată cu o doză de stres de glucocorticoizi și resuscitare cu lichide. Odată ce criza suprarenală și efectele de masă se rezolvă, sau dacă pacientul prezintă doar simptome ușoare sau moderate de deficiențe hormonale, înlocuirea hormonală este pilonul principal al tratamentului. Majoritatea pacienților care dezvoltă hipopituitarism necesită înlocuire hormonală pe toată durata vieții.

Thiroidită

Disfuncția tiroidiană este cea mai frecventă endocrinopatie asociată cu inhibitorii PD-1 și PD-L1 (6%-21%). Apare mai rar cu inhibitorul CTLA-4 ipilimumab. Terapia combinată cu ipilimumab și un inhibitor PD-1 a demonstrat cele mai mari rate de disfuncție tiroidiană, care apare de obicei la 8-10 săptămâni după inițierea unui ICI, dar poate fi întârziată până la 2 ani.

Prezentare și management

Tiroidita se poate prezenta cu hipotiroidie primară, uneori precedată de o fază tireotoxică în timpul căreia sunt eliberați hormoni tiroidieni. Pacienții cu tiroidită Hashimoto preexistentă pot prezenta o agravare a hipotiroidismului, sugerată de o creștere a dozei de substituție a hormonilor tiroidieni.

Se pare că există un risc mai mare de evoluție spre hipotiroidism permanent în tiroidita indusă de ICI în comparație cu tiroidita nedureroasă, iar acest lucru este valabil mai ales atunci când anticorpii peroxidazei tiroidiene (TPO) sunt crescuți. Hipertiroidismul persistent, cum ar fi boala Graves, a fost rareori raportat la utilizarea inhibitorilor CTLA-4.

Mulți pacienți sunt asimptomatici din cauza naturii acute sau ușoare a disfuncției hormonale tiroidiene, subliniind importanța monitorizării nivelului hormonilor tiroidieni înainte de fiecare perfuzie de ICI. Majoritatea pacienților care prezintă sau evoluează spre hipotiroidism manifest necesită înlocuirea pe termen lung a hormonilor tiroidieni.

Diagnosticul poate fi stabilit cu ușurință cu ajutorul testelor funcției tiroidiene. Anticorpii TSH-receptor trebuie testați doar atunci când hipertiroidismul este persistent mai mult de 8 săptămâni, caz în care un test pozitiv al anticorpilor TSH-receptor ar sugera boala Graves.

De obicei, nu este nevoie de imagistică pentru a pune un diagnostic de tiroidită indusă de ICI. În unele cazuri, ecografia tiroidiană poate ajuta la confirmarea diagnosticului de tiroidită, tiroida apărând eterogenă și hipovasculară (figura 3).

Figura 3. Imagine ecografică care demonstrează un parenchim al glandei tiroide eterogen și hipoecogen, care este, de asemenea, hipovascular.

Scanările FDG-PET efectuate ca parte a unui bilanț de malignitate sau a monitorizării demonstrează, de obicei, o captare de FDG crescută în mod difuz în tiroidă, în concordanță cu tiroidita (figura 4).

Figura 4. Scanarea FDG-PET care demonstrează o captare de FDG crescută difuz în tiroidă.

Managementul depinde de faza tiroiditei în timpul căreia se face diagnosticul. Tirotoxicoza tranzitorie poate fi de obicei gestionată simptomatic cu beta-blocante. Dacă există un disconfort semnificativ la nivelul gâtului, ceea ce este rar, se poate lua în considerare administrarea de glucocorticoizi, dar aceștia nu sunt de obicei necesari.

Pentru hipotiroidismul manifest sau hipotiroidismul subclinic simptomatic, trebuie inițiat tratamentul de substituție T4 cu levotiroxină și doza acestuia trebuie titrată pe baza TSH.

Diabet zaharat dependent de insulină

Noua apariție a diabetului zaharat nu a fost raportată în studiile clinice cu inhibitori CTLA-4 și a fost raportată la < 1% dintre pacienți în studiile cu inhibitori PD-1. Cu toate acestea, au fost raportate recent rate de până la 1,5% în cazul utilizării combinate a inhibitorilor CTLA-4 și PD-1.

S-a demonstrat că inhibitorii PD-L1 nu numai că duc la apariția unui nou diabet insulino-dependent, dar agravează și diabetul preexistent. Titrurile ridicate de anticorpi asociați diabetului de tip 1, frecvent întâlnite, sunt în concordanță cu procesul imunitar.

Diabet insulinodependent nou-înființat apare de obicei la 20 de săptămâni după începerea tratamentului cu inhibitori PD-1, dar a fost raportat la 2 săptămâni și până la 3-4 ani de la inițierea tratamentului.

Prezentare și management

În funcție de severitatea deficitului de insulină, poate apărea urgența de cetoacidoză diabetică și a fost raportată destul de frecvent.

Se recomandă ca pacienții sub tratament cu ICI care prezintă hiperglicemie să fie testați pentru hemoglobina A1c (de obicei nu este extrem de crescută din cauza naturii acute a hiperglicemiei), C-peptidul (de obicei scăzut) cu glicemie plasmatică concomitentă și anticorpii diabetului de tip 1. În cazul în care există vreo îngrijorare cu privire la cetoacidoza diabetică, trebuie testate bicarbonatul seric, diferența anionică, beta-hidroxibutiratul și cetonele din urină. Clinicienii ar trebui să aibă un prag scăzut pentru a gestiona acești pacienți ca fiind cei care au diabet cu deficit de insulină la prezentarea inițială.

După ce episodul inițial de hiperglicemie s-a rezolvat – și dacă anticorpii sunt negativi și nivelurile de C-peptidă sugerează o producție adecvată de insulină, în special în absența hiperglicemiei preprandiale – se poate lua în considerare o de-escaladare prudentă a tratamentului, dar pacienții trebuie monitorizați foarte atent deoarece pot fi în „faza de lună de miere” a deficitului de insulină.

Majoritatea pacienților cu diabet indus de ICI necesită terapie intensivă cu insulină cu un regim basal-bolus sau pompă de insulină la urmărire, sugerând că remisiunea este puțin probabilă. Acest lucru se adaugă semnificativ la morbiditatea pacienților care se confruntă deja cu cancerul.

Endocrinopate rare: Adrenalita și hipoparatiroidismul

În unele rapoarte de caz a fost descrisă o prezentare clinică sugestivă de insuficiență suprarenală primară, dar de obicei este dificil de diferențiat de insuficiența suprarenală secundară datorată hipofizitei sau utilizării cronice de glucocorticoizi (pentru cancer sau pentru gestionarea altor IRAE).

Recent, au fost raportate două cazuri de hipocalcemie și hormon paratiroidian scăzut sugestiv de hipoparatiroidism mediat imunitar cu utilizarea inhibitorilor PD-1, unul dintre ele prezentând anticorpi împotriva receptorului sensibil la calciu.

Urmăriți Medscape pe Facebook, Twitter, Instagram și YouTube