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A pouco mais de 10 anos atrás, quando o neurobiólogo Richard Smeyne estava trabalhando no St. Jude Children’s Research Hospital em Memphis, ele viu um vídeo de um pato agindo estranhamente. O pássaro de penas brancas, de bico alaranjado, estava ligeiramente afastado de seu bando em uma fazenda no Laos. Andava em círculos e virava uma asa, depois perdeu o equilíbrio e caiu. Levantou-se, tentou bater as duas asas, e caiu novamente.
Smeyne viu o vídeo enquanto assistia a um seminário ministrado pelo então pós-doutor David Boltz e o conselheiro de Boltz, um “caçador de gripe” chamado Robert Webster, que chefiava o programa de pesquisa da gripe no hospital. O pato, explicou Boltz e Webster, foi infectado com o vírus da gripe das aves H5N1, que tinha adoecido milhares de aves e matado centenas de pessoas em 2006 e 2007. Smeyne, que vinha estudando a neurobiologia da doença de Parkinson em camundongos, reconheceu os problemas motores do animal. Aquele pato tem Parkinson, ele pensou.
Ele disse isso a Webster depois do seminário, e Webster riu, lembra Smeyne. “Ele disse, ‘Bem, é um pássaro doente’.” Mas Smeyne estava curioso sobre os mecanismos neurais subjacentes ao comportamento anormal do pato. Ele queria saber se os patos saudáveis infectados com H5N1 no laboratório mostrariam uma neurodegeneração semelhante à de Parkinson. No laboratório de biossegurança de St. Jude nível 3, ele e seus colegas infectaram os patos com o vírus, depois sacrificaram as aves e removeram seus cérebros, armazenando-os em formaldeído por três semanas para matar o vírus ativo.
Quando Smeyne começou a dissecar o cérebro do pato outrora infectado, ele se concentrou em uma região chamada substantia nigra, que é frequentemente danificada nos pacientes com Parkinson. “Quando a abri, quando cortei o cérebro, a substantia nigra foi devastada. Todos os neurônios tinham desaparecido completamente”, diz Smeyne. Ele voltou para Webster, lembra-se, e disse: “Eu não estava errado”. Seu pato tem a doença de Parkinson”
Eles estavam induzindo inflamação e morte nas partes do cérebro que vemos degenerar na doença de Parkinson.
-Richard Smeyne,
Thomas Jefferson University
Porque a ave tinha tido gripe, Smeyne se perguntou se havia uma conexão entre a infecção viral e a extensa neurodegeneração que ele observou. Ele perguntou a Webster sobre os sintomas experimentados por pessoas infectadas com H5N1. A resposta de Webster – a inflamação do cérebro que leva a tremores e outras falhas motoras – não soou como “doença de Parkinson em plena expansão”, diz Smeyne, “mas foi parkinsonismo”, um subconjunto de sintomas da doença.
Locando na literatura, Smeyne encontrou mais indícios da capacidade da gripe de danificar o cérebro. Uma das primeiras ligações entre influenza e disfunção neural foi uma correlação entre a gripe espanhola de 1918, causada por um subtipo chamado H1N1, e uma epidemia de Parkinson algumas décadas depois. Nos anos 40 e início dos anos 50, os diagnósticos da doença neurodegenerativa pareciam aumentar abruptamente, de 1-2 por cento da população dos EUA para 2,5-3 por cento, e depois caíram para 1-2 por cento, diz Smeyne. “Basicamente, 50% a mais pessoas nesses anos tiveram Parkinson”
As evidências para sugerir que a infecção por influenza causou o distúrbio neurodegenerativo era tênue, para dizer o mínimo, mas a correlação foi suficiente para Smeyne investigar mais. Com seus colegas, ele atirou doses não letais de H5N1 ou H1N1 pelo nariz de ratos de seis a oito semanas, depois rastreou como os vírus se espalharam pelo sistema nervoso dos animais. Os resultados foram surpreendentes, diz ele: alguns vírus não foram bloqueados de entrar no cérebro pela barreira hemato-encefálica – uma camada semipermeável de células que separa o sistema nervoso central da circulação do corpo. O H5N1, por exemplo, podia facilmente infiltrar células nervosas no cérebro e matá-las, e parecia visar especialmente os neurônios produtores de dopamina na substantia nigra.1 E embora a cepa da gripe H1N1 não pudesse atravessar a barreira hemato-encefálica, ainda assim causou o fluxo de células imunes do sistema nervoso central chamadas microglia para a substantia nigra e o hipocampo, causando inflamação e morte celular na área.2
“Então estas foram duas gripes diferentes, dois mecanismos diferentes, mas o mesmo efeito em certo sentido”, diz Smeyne, que se mudou para a Universidade Thomas Jefferson na Filadélfia em 2016. “Eles estavam induzindo inflamação e morte nas partes do cérebro que vemos degenerar na doença de Parkinson”
As experiências de Smeyne não são as únicas que sugerem que infecções virais podem contribuir para distúrbios neurodegenerativos, e a conexão não está limitada à gripe. Vários vírus diferentes, incluindo sarampo e herpes, podem dar origem a sintomas de esclerose múltipla (EM) em roedores, por exemplo.3 E os níveis de herpesvírus são mais altos no cérebro das pessoas que morreram de Alzheimer do que naquelas sem a doença,4 enquanto alguns pacientes com HIV desenvolvem demência que parece estar associada à infecção.
“Os vírus são frequentemente ignorados em relação às doenças neurodegenerativas”, diz o neurobiólogo da Universidade de Yale Anthony van den Pol ao The Scientist. “Isso em parte porque não há sinais claros de que um vírus cause uma doença neurodegenerativa”. Mas pode.”
Invadindo o cérebro
A partir de 1385, os médicos na Europa registaram ligações entre a infecção da gripe e a psicose. Essa ligação entre a gripe e o cérebro tornou-se muito mais aparente durante e após a epidemia da gripe espanhola de 1918. Evidências mais diretas da ligação vírus-cérebro vieram nos anos 70, quando pesquisadores liderados por Eugenia Gamboa, então uma neurologista da Universidade de Columbia, e colegas encontraram antígenos virais no cérebro de pessoas falecidas que tinham sido afligidas por uma condição conhecida como encefalite letárgica.5 Tendo sintomas como febre, dor de cabeça e visão dupla, a encefalite letárgica foi associada com – e, alguns pensaram, causada pela gripe espanhola de 1918, e pesquisadores especularam que a condição poderia ser um precursor dos sintomas de Parkinson. Então, em 1997, uma equipe de cientistas relatou que ratos expostos ao vírus da encefalite japonesa desenvolveram uma doença com sintomas similares à doença de Parkinson humana.6
Mas a conexão entre infecção viral e doença cerebral tem sido calorosamente contestada. E quando pesquisadores do Instituto de Patologia das Forças Armadas em Washington, DC, usaram PCR para procurar fragmentos do genoma H1N1 no tecido cerebral preservado das vítimas da encefalite letárgica no início dos anos 2000, eles não encontraram sinais do vírus.7
Tal foi o estado da pesquisa quando Smeyne descobriu o grave dano cerebral semelhante ao de Parkinson nos patos infectados com H5N1. Ninguém havia testado diretamente a capacidade do vírus de causar a doença de Parkinson até que ele infectou ratos com H5N1 e documentou danos severos à substantia nigra. Os seus resultados também revelaram um possível caminho para o vírus se espalhar do corpo para o cérebro. A substantia nigra, diz Smeyne, não foi o alvo inicial do vírus; ele infectou os neurônios no intestino primeiro. “Então, o vírus entrou no nervo vago e basicamente usou o nervo vago como porta traseira para o cérebro.”
Ruta de passagem
alguns vírus podem entrar no corpo através do nariz e boca e mover-se para o cérebro replicando-se e espalhando-se através dos bulbos olfactivos; o nervo lingual, que corre pela linha da mandíbula e para a língua; ou o nervo vago, que viaja através do pescoço e tórax até ao estômago.
O padrão é surpreendentemente semelhante a como a doença de Parkinson parece funcionar através do corpo humano, diz Smeyne. De acordo com uma hipótese amplamente aceita, proposta inicialmente pelo neuropatologista alemão Heiko Braak em 2003, a doença de Parkinson começa no intestino, manifestando-se como problemas digestivos, e depois se move para o cérebro. “A progressão da doença do intestino para o cérebro, que ocorre durante talvez 25 ou 30 anos em um ser humano”, diz Smeyne. Mas os ratos vivem vidas muito mais curtas. Nos roedores, o vírus da gripe pode percorrer o mesmo curso e criar sinais de Parkinson em poucas semanas, observa ele. E como Smeyne e seus colegas descobriram com ratos infectados com H1N1, os vírus incapazes de chegar ao cérebro ainda podem desempenhar um papel na neurodegeneração, desencadeando uma inflamação grave.
Algumas pesquisas não conseguiram encontrar uma ligação entre infecção viral e danos ao cérebro, no entanto. Por exemplo, quando pesquisadores dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA em Atlanta, Geórgia, estudaram os efeitos da cepa da influenza que causou a epidemia de gripe espanhola de 1918, eles não viram nenhum sinal de inflamação no cérebro de ratos infectados.8 “É necessário mais trabalho para procurar uma ligação entre infecção viral e doenças neurodegenerativas”, diz o microbiologista Terrence Tumpey, co-autor desse estudo.
Smeyne suspeita que a ligação entre vírus e doenças centradas no cérebro poderia ser mais sutil. Para explorar mais a relação entre H1N1 e Parkinson, ele e seus colegas deram uma toxina chamada MPTP a ratos que haviam se recuperado da infecção pelo vírus. O químico era um subproduto de um mau lote de heroína sintética cozida nos anos 70 que levou os usuários a desenvolver a doença de Parkinson. Os ratos tratados com MPTP que tinham sido infectados com H1N1 desenvolveram sinais da doença e perderam 25% mais neurônios na substantia nigra do que ratos não infectados tratados com a toxina ou ratos infectados com o vírus mas não expostos ao MPTP.9
“Isso nos sugeriu”, diz Smeyne, “que enquanto a infecção pelo H1N1 por si só não causou a doença de Parkinson, ela primou o sistema nervoso para ser sensível a outras coisas que o fariam”.
Uma ligação mais ampla entre vírus e neurodegeneração
A ligação gripe-Parkinson não é a única ligação que os pesquisadores fizeram entre vírus e problemas neurológicos. No final dos anos 80 e início dos anos 90, os pesquisadores descobriram que ratos infectados com vírus como sarampo e herpes sofreram o mesmo tipo de dano às suas oligodendrócitos – células do sistema nervoso central que produzem mielina, a bainha isolante de gordura enrolada em torno dos axônios dos neurônios – como fazem os pacientes com EM. Não está claro se os vírus invadiram os oligodendrócitos diretamente, ou simplesmente provocaram o sistema imunológico dos ratos a atacar as células, mas o resultado final foi a desmielinização dos neurônios, diz Van den Pol, assim como o que é visto em pacientes com EM.
Uma das cepas do vírus que induziu os sintomas da EM em camundongos foi o herpesvírus 6, que também tem sido associado com o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Ligações tentativas entre infecções virais e Alzheimer foram documentadas nas últimas décadas, mas a possibilidade ressurgiu no ano passado quando Joel Dudley da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai e colegas, revendo dados de bancos de cérebros e estudos publicados, descobriram que pacientes com Alzheimer tinham níveis elevados de vírus, como o herpesvírus humano 6 e o herpesvírus humano 7, em quatro regiões chave do cérebro. Com base em dados genéticos e proteômicos, os pesquisadores também descobriram que o herpesvírus humano 6 pode induzir a expressão gênica que estimula o desenvolvimento da proteína amilóide β, que forma placas que são marcas registradas do mal de Alzheimer.4
Veja “Do Microbes Trigger Alzheimer’s Disease?”.
Tal correlação não prova que os vírus causam a doença, mas sugere que os patógenos podem afinal desempenhar um papel nas doenças neurodegenerativas, diz Dudley. “Uma coisa que é diferente hoje em dia em comparação com as reflexões anteriores sobre a hipótese do patógeno é que temos métodos de sequenciamento muito mais poderosos que podem dar uma visão mais imparcial da paisagem microbiana de DNA/RNA do tecido cerebral”, diz ele. “É provável que vejamos ainda melhor esta questão à medida que aplicamos tecnologia de sequenciamento de longa duração e tecnologia de sequenciamento de célula única às amostras de tecido cerebral”.
HIV é outro vírus que os investigadores suspeitam poder causar danos cerebrais semelhantes ao Alzheimer ou ao Parkinson. Nos anos 90, os cientistas mostraram que o HIV poderia atravessar a barreira hemato-encefálica, e estudos subsequentes revelaram que quando o vírus se infiltra no cérebro, ele estimula a morte neuronal e a perda de conexões sinápticas.10 Mais recentemente, os médicos começaram a relatar pacientes com HIV que desenvolvem demência e uma perda de matéria cerebral que reflete o que é visto em pacientes com Alzheimer, Sara Salinas, uma patologista e virologista da Universidade de Montpellier na França, e colegas explicam em um artigo de revisão de 2018 no Frontiers in Cellular Neuroscience.11 Estudos mais recentes mostram que pacientes com HIV desenvolvem placas de amilóide β. E, diz Smeyne, pacientes com HIV também podem desenvolver lentidão nos movimentos e tremores.
Crossing blood-brain barrier
Quando interagem com o sistema nervoso, partículas virais podem cruzar a barreira hematoencefálica diretamente ou através da infecção de células endoteliais (abaixo, à esquerda), ou podem usar uma abordagem de cavalo de Tróia (centro), infectando monócitos que cruzam a barreira antes de se replicarem e estourarem para fora dos glóbulos brancos uma vez dentro do cérebro. Alternativamente, alguns vírus não atravessam a barreira hemato-encefálica, mas invocam uma resposta imunológica que pode estimular citocinas ou quimiocinas a quebrar a divisão (direita).
Uma análise mais detalhada dos modos de comunicação neuronal pode dar algumas pistas para o desenvolvimento das doenças neurodegenerativas. No início deste ano, dois grupos de cientistas relataram que, além de usarem sinais elétricos e químicos para conversar um com o outro, os neurônios empregam vesículas extracelulares carregando RNAs mensageiros.12,13 A estrutura dessas vesículas lembra a forma como o HIV e outros retrovírus constroem conchas protetoras chamadas capsids que transportam o material genético do vírus de célula em célula, diz Jason Shepherd, um neurocientista da Universidade de Utah e co-autor de um dos estudos. Os genes que codificam as vesículas podem possivelmente ser holdovers de infecções passadas, sugere ele, e esses capsidos que imitam o vírus podem estar abrigando proteínas tóxicas, como o amilóide β, e espalhando-as por todo o cérebro.
“Claramente, os vírus influenciam o cérebro”, diz Shepherd, mas a natureza dessa relação permanece pouco clara.
Danos cerebrais
No interior do cérebro, os vírus podem infectar células ou suas bainhas de mielina e matá-las (abaixo, à esquerda). Mas os vírus não têm necessariamente que entrar no cérebro para causar danos. Eles também podem desencadear uma resposta imunológica que ativa a microglia, que então consome neurônios saudáveis (direita).
O esquecimento persiste
Um desafio para entender como o cérebro responde à infecção viral é que os efeitos podem persistir muito depois do nosso sistema imunitário ter eliminado a infecção do nosso corpo. No início deste ano, por exemplo, Martin Korte da Technische Universität Braunschweig na Alemanha e colegas relataram que os cérebros de ratos infectados com certas estirpes do vírus da gripe sofreram défices de memória mesmo depois de terem aparentemente recuperado. Acontece que seus cérebros estavam cheios de microglia mesmo 30 a 60 dias após a primeira infecção.14 Os níveis de microglia podem começar a retornar à faixa normal por volta de 60 dias após a infecção, com os neurônios nos ratos jovens se recuperando completamente, juntamente com o desempenho da memória dos animais. Ainda assim, os números de microglia podem permanecer elevados por até 120 dias, diz Korte ao The Scientist; isso equivale a mais de 10 anos no tempo humano.
Van den Pol diz que tal atraso é exatamente o motivo pelo qual os cientistas têm dificuldade em aceitar que os vírus podem causar doenças neurodegenerativas. “Na ciência, muitas vezes pensamos que alguma causa e efeito são muitas vezes milissegundos”, diz ele. “Aqui, estás a falar de décadas. O vírus entra e talvez décadas depois possa causar alguma neurodegeneração potencialmente séria”-uma ligação a longo prazo é difícil de demonstrar.
Na ciência, muitas vezes pensamos que alguma causa e efeito são muitas vezes milissegundos. Aqui, você está falando de décadas.
-Anthony van den Pol,
Yale University
Se a conexão entre infecções virais e problemas neurológicos puder ser estabelecida de forma mais concreta, os pesquisadores podem ser capazes de desenvolver maneiras de mitigar os efeitos neurológicos, diz van den Pol. Entendendo como as infecções desencadeiam o sistema imunológico, por exemplo, pode levar a formas de desregulamentar a inflamação causada pela glia na esperança de prevenir danos a longo prazo, ele sugere.
Entretanto, Smeyne observa que a vacinação para a gripe – ou no mínimo, tomar Tamiflu se uma pessoa for infectada – pode ajudar a prevenir complicações neurológicas da infecção da gripe. Ele e seus colegas testaram esta abordagem em ratos depois que os resultados revelaram a ligação entre a gripe, a toxina MPTP e a doença de Parkinson. A equipe deu a um grupo de ratos uma vacina contra o H1N1 30 dias antes de infectar os animais com o vírus. Outro grupo de ratos foi tratado com Tamiflu durante a semana após terem sido infectados. Ambos os grupos de ratos foram autorizados a se recuperar antes de receberem uma dose baixa de MPTP. Enquanto ratos de controlo que não receberam nem a vacina nem o tratamento da gripe desenvolveram sintomas semelhantes aos de Parkinson, os ratos tratados não desenvolveram efeitos neurodegenerativos. “Nós tínhamos protegido contra apenas por tratamento precoce ou tratamento profilático com a vacina”, diz Smeyne.
É mais uma evidência para apoiar a idéia de que infecções virais podem danificar o cérebro, diz Smeyne, mas ainda não há nenhum estudo que demonstre que um vírus pode causar Parkinson, ou Alzheimer, ou qualquer outro número de desordens neurológicas. “Eu gosto da ideia de que os vírus podem causar muitas doenças cerebrais diferentes como hipótese”, diz van den Pol. “Mas também respeito o facto de ser realmente uma hipótese.”
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