Granzyme

Granzymes são proteases serinas liberadas por grânulos citoplasmáticos dentro de células T citotóxicas e células naturais assassinas (NK). Elas induzem a morte programada de células (apoptose) na célula alvo, eliminando assim as células que se tornaram cancerosas ou estão infectadas com vírus ou bactérias. Os granzimas também matam as bactérias e inibem a replicação viral. Nas células NK e células T, os granzimas são embalados em grânulos citotóxicos juntamente com a perforina. Os granzimas também podem ser detectados no retículo endoplasmático rugoso, no complexo golgi e no retículo trans-golgi. O conteúdo dos grânulos citotóxicos funciona para permitir a entrada dos granzimos no citosol da célula alvo. Os grânulos são liberados em uma sinapse imune formada com uma célula alvo, onde a perforina medeia a entrega dos granzimos em endossomos na célula alvo, e finalmente no citosol da célula alvo. Os granzimas fazem parte da família das esterases serínicas. Eles estão intimamente relacionados com outras proteases serínicas imunes expressas por células imunes inatas, como a elastase neutrofílica e a catepsina G.

Granzyme B ativa a apoptose ativando caspases (especialmente a caspase-3), que clivam muitos substratos, incluindo a DNase ativada por caspase-para executar a morte celular. A granzima B também cliva a proteína Bid, que recruta as proteínas Bax e Bak para alterar a permeabilidade da membrana da mitocôndria, causando a liberação do citocromo c (que é uma das partes necessárias para ativar a caspase-9 através do apoptosoma), Smac/Diablo e Omi/HtrA2 (que suprimem o inibidor das proteínas da apoptose (IAPs)), entre outras proteínas. A granzima B também cliva muitas das proteínas responsáveis pela apoptose na ausência da atividade da caspase. Os outros granzimas ativam a morte celular por mecanismos dependentes e independentes da caspa.

Além de matar suas células alvo, os granzimas podem atacar e matar patógenos intracelulares. Granzimas A e B induzem danos oxidativos letais em bactérias através da clivagem de componentes da cadeia de transporte de elétrons, enquanto granzimas B clivam proteínas virais para inibir a ativação e replicação viral. Os granzimas ligam-se diretamente aos ácidos nucléicos DNA e RNA; isto melhora sua clivagem das proteínas de ligação do ácido nucléico.

Mais recentemente, além dos linfócitos T, os granzimas têm se mostrado expressos em outros tipos de células imunes, como células dendríticas, células B e mastócitos. Além disso, os granzimos também podem ser expressos em células não imunes, como queratinócitos, pneumócitos e condrócitos. Como muitos desses tipos celulares não expressam perforina ou não formam sinapses imunológicas, a granzima B é liberada extracelularmente. A granzima extracelular B pode acumular-se no espaço extracelular em doenças associadas a inflamação disregulada ou crônica levando à degradação das proteínas da matriz extracelular e prejudicando a cicatrização e remodelação dos tecidos. A granzima extracelular B tem sido implicada na patogênese da aterosclerose, aneurisma, vazamento vascular, cicatrização de feridas crônicas e envelhecimento da pele.