Epidiolex
Avisos
Incluído como parte da seção de PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Lesão hepatocelular
EPIDIOLEX pode causar elevação de transaminases hepáticas (alanina-aminotransferase e/ou aspartato aminotransferase) relacionadas com a dose. Em estudos controlados para LGS e DS (dosagens 10 e 20 mg/kg/dia) e CET (25 mg/kg/dia), a incidência de elevações de ALT acima de 3 vezes o limite superior de normal (ULN) foi de 13% (dosagens 10 e 20 mg/kg/dia) e 12% (dosagens 25 mg/kg/dia) em pacientes tratados com EPIDIOLEX, em comparação com 1% em pacientes com placebo. Menos de 1% dos pacientes tratados com EPIDIOLEX tinham níveis ALT ou AST superiores a 20 vezes a ULN. Houve casos de elevações de transaminase associadas à hospitalização em pacientes em uso de EPIDIOLEX. Em ensaios clínicos, as elevações da transaminase sérica ocorreram tipicamente nos dois primeiros meses de início do tratamento; contudo, houve alguns casos observados até 18 meses após o início do tratamento, particularmente em pacientes em uso concomitante de valproato. A resolução das elevações de transaminase ocorreu com a descontinuação do EPIDIOLEX ou redução do EPIDIOLEX e/ou valproato concomitante em cerca de dois terços dos casos. Em cerca de um terço dos casos, as elevações de transaminase resolvidas durante a continuação do tratamento com EPIDIOLEX, sem redução da dose.
Fator de risco para elevação de transaminase
Valproato concomitante e Clobazam
A maioria das elevações de ALT ocorreu em pacientes que tomaram valproato concomitante. O uso concomitante de clobazam também aumentou a incidência de elevações de transaminase, embora em menor extensão do que o valproato . Em pacientes tratados com EPIDIOLEX com LGS ou DS (dosagens de 10 e 20 mg/kg/dia), a incidência de elevações de ALT maiores que 3 vezes a ULN foi de 30% em pacientes que tomaram tanto valproato concomitante quanto clobazam, 21% em pacientes que tomaram valproato concomitante (sem clobazam), 4% em pacientes que tomaram clobazam concomitante (sem valproato) e 3% em pacientes que não tomaram nenhum dos medicamentos. Em pacientes tratados com EPIDIOLEX com CET (25 mg/kg/dia), a incidência de ALT maior que 3 vezes a ULN foi de 20% em pacientes que tomaram tanto valproato concomitante quanto clobazam, 25% em pacientes que tomaram valproato concomitante (sem clobazam), 0% em pacientes que tomaram clobazam concomitante (sem valproato) e 6% em pacientes que não tomaram nenhum dos fármacos. Considere a descontinuação ou ajuste da dose de valproato ou clobazam se ocorrerem elevações da enzima hepática.
Dose
As elevações de transaminase são geralmente relacionadas à dosagem. Em pacientes com DS ou LGS (10 e 20 mg/kg/dia) ou TSC (25 mg/kg/dia), elevações de ALT maiores que 3 vezes a ULN foram relatadas em 17% e 12% dos pacientes tomando EPIDIOLEX 20 ou 25 mg/kg/dia, respectivamente, comparado com 1% nos pacientes tomando EPIDIOLEX 10 mg/kg/dia. O risco de elevação de ALT foi maior (25%) em pacientes com CET recebendo uma dose acima da dose de manutenção recomendada de 25 mg/kg/dia no Estudo 4.
Linha de base Elevações de Transaminase
Patientes com níveis de transaminase basal acima da ULN tiveram maiores taxas de elevação de transaminase ao tomar EPIDIOLEX. Nos ensaios controlados por DS e LGS (Estudos 1, 2 e 3) em pacientes tomando EPIDIOLEX 20 mg/kg/dia, a freqüência de elevação de ALT emergência superior a 3 vezes a ULN foi de 30% quando a ALT estava acima da ULN na linha de base, comparado a 12% quando a ALT estava dentro da faixa normal na linha de base. Nenhum paciente tomando EPIDIOLEX 10 mg/kg/dia experimentou elevações de ALT maiores que 3 vezes a ULN quando a ALT estava acima da ULN na linha de base, comparado a 2% dos pacientes nos quais a ALT estava dentro da faixa de normalidade na linha de base. No estudo controlado pelo CET (Estudo 4) em pacientes em EPIDIOLEX 25 mg/kg/dia, a frequência de elevação da ALT emergente do tratamento superior a 3 e 5 vezes a ULN foi 11% quando a ALT estava acima da ULN na linha de base, em comparação com 12% e 6%, respectivamente, quando a ALT estava dentro da faixa de normalidade na linha de base.
Monitoramento
Em geral, elevações de transaminase maiores que 3 vezes a ULN na presença de bilirrubina elevada sem uma explicação alternativa são um importante preditor de lesão hepática grave. A identificação precoce de enzimas hepáticas elevadas pode diminuir o risco de um desfecho grave. Pacientes com níveis elevados de transaminase basal acima de 3 vezes a ULN, acompanhados de elevações na bilirrubina acima de 2 vezes a ULN, devem ser avaliados antes do início do tratamento com EPIDIOLEX.
Prior para iniciar o tratamento com EPIDIOLEX, obter transaminases séricas (ALT e AST) e níveis de bilirrubina total. As transaminases séricas e os níveis de bilirrubina total devem ser obtidos com 1 mês, 3 meses e 6 meses após o início do tratamento com EPIDIOLEX, e periodicamente após ou como clinicamente indicado. As transaminases séricas e os níveis totais de bilirrubinases também devem ser obtidos dentro de 1 mês após alterações na dosagem de EPIDIOLEX e adição ou alterações nos medicamentos que se sabe terem impacto no fígado. Considere uma monitorização mais frequente das transaminases séricas e bilirrubinases em doentes que estejam a tomar valproato ou que tenham enzimas hepáticas elevadas na linha de base.
Se um doente desenvolver sinais ou sintomas clínicos sugestivos de disfunção hepática (por exemplo náusea inexplicada, vômitos, dor abdominal no quadrante superior direito, fadiga, anorexia ou icterícia e/ou urina escura), medir prontamente transaminases séricas e bilirrubinases totais e interromper ou interromper o tratamento com EPIDIOLEX, conforme o caso. Descontinuar o EPIDIOLEX em quaisquer pacientes com níveis elevados de transaminase superiores a 3 vezes a ULN e níveis de bilirrubina superiores a 2 vezes a ULN. Pacientes com elevação de transaminase sustentada superior a 5 vezes a ULN também devem ter o tratamento interrompido. Os pacientes com elevações prolongadas de transaminases séricas devem ser avaliados para outras possíveis causas. Considere o ajuste da dosagem de qualquer medicação co-administrada que é conhecida por afetar o fígado (por exemplo, valproato e clobazam).
Somnolência e Sedação
EPIDIOLEX pode causar sonolência e sedação. Em estudos controlados para LGS e DS (doses de 10 e 20 mg/kg/dia), a incidência de sonolência e sedação (incluindo letargia) foi de 32% em pacientes tratados com EPIDIOLEX (27% e 34% dos pacientes tomando EPIDIOLEX 10 ou 20 mg/kg/dia, respectivamente), comparado com 11% em pacientes com placebo e foi geralmente relacionado à dose. A taxa foi maior em pacientes com clobazam concomitante (46% em pacientes tratados com EPIDIOLEX tomando clobazam em comparação com 16% em pacientes tratados com EPIDIOLEX que não tomaram clobazam). No estudo controlado para CET, a incidência de sonolência e sedação (incluindo letargia) foi de 19% em pacientes tratados com EPIDIOLEX (25 mg/kg/dia), em comparação com 17% em pacientes com placebo. A taxa foi maior em pacientes com clobazam concomitante (33% em pacientes tratados com EPIDIOLEX tomando clobazam em comparação com 14% em pacientes tratados com EPIDIOLEX não tomando clobazam). Em geral, estes efeitos foram mais comuns no início do tratamento e podem diminuir com a continuação do tratamento. Outros depressores do SNC, incluindo o álcool, poderiam potencializar o efeito sonolência e sedação do EPIDIOLEX. Os prescritores devem monitorar os pacientes para sonolência e sedação e devem aconselhar os pacientes a não dirigir ou operar máquinas até que tenham adquirido experiência suficiente em EPIDIOLEX para avaliar se isso afeta adversamente sua capacidade de dirigir ou operar máquinas.
Comportamento Suicida e Ideação
Antiepilépticos (DEA), incluindo EPIDIOLEX, aumentam o risco de pensamentos ou comportamento suicidas em pacientes que tomam essas drogas para qualquer indicação. Pacientes tratados com um DEA para qualquer indicação devem ser monitorados para o aparecimento ou agravamento de depressão, pensamentos ou comportamento suicidas, ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento.
Análises combinadas de 199 ensaios clínicos controlados por placebo (terapia mono e adjunta) de 11 DEA diferentes mostraram que pacientes randomizados para um dos DEA tinham aproximadamente o dobro do risco (risco relativo ajustado 1,8, 95% CI:1,2, 2,7) de pensamento ou comportamento suicida comparado a pacientes randomizados para placebo. Nesses estudos, que tiveram uma duração média de tratamento de 12 semanas, a taxa estimada de incidência de comportamento suicida ou ideação entre 27863 pacientes tratados com DEA foi de 0,43%, comparada a 0,24% entre 16029 pacientes tratados com placebo, representando um aumento de aproximadamente um caso de pensamento ou comportamento suicida para cada 530 pacientes tratados. Houve quatro suicídios em pacientes tratados com medicamentos nos ensaios e nenhum em pacientes tratados com placebo, mas o número é muito pequeno para permitir qualquer conclusão sobre o efeito do medicamento sobre o suicídio.
O risco aumentado de pensamentos ou comportamentos suicidas com DEA foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com DEA e persistiu durante a duração do tratamento avaliado. Como a maioria dos estudos incluídos na análise não se estendeu além de 24 semanas, o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas além de 24 semanas não pôde ser avaliado.
O risco de pensamentos ou comportamentos suicidas foi geralmente consistente entre as drogas nos dados analisados. O achado de risco aumentado com DEA de mecanismos de ação variados e através de uma gama de indicações sugere que o risco se aplica a todos os DEA usados para qualquer indicação. O risco não variou substancialmente por idade (5-100 anos) nos ensaios clínicos analisados. A Tabela 2 mostra o risco absoluto e relativo por indicação para todos os DEA avaliados.
Tabela 2: Risco de Pensamentos ou Comportamentos Suicidas por Indicação de Drogas Antiepilépticas na Análise Pooled
O risco relativo para pensamentos ou comportamentos suicidas foi maior em ensaios clínicos em pacientes com epilepsia do que em ensaios clínicos em pacientes com condições psiquiátricas ou outras, mas as diferenças de risco absoluto foram semelhantes para a epilepsia e indicações psiquiátricas.
Uma pessoa considerando prescrever EPIDIOLEX ou qualquer outro DEA deve equilibrar o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas com o risco de doença não tratada. A epilepsia e muitas outras doenças para as quais são prescritos DEA estão associadas com morbidade e mortalidade e um aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas. Caso pensamentos e comportamentos suicidas surjam durante o tratamento, considere se o aparecimento desses sintomas em algum paciente pode estar relacionado à doença que está sendo tratada.
Reações de hipersensibilidade
EPIDIOLEX podem causar reações de hipersensibilidade. Alguns sujeitos nos ensaios clínicos com EPIDIOLEX tiveram prurido, eritema e angioedema que necessitaram de tratamento, incluindo corticosteróides e anti-histamínicos.
Patientes com hipersensibilidade conhecida ou suspeita a quaisquer ingredientes de EPIDIOLEX foram excluídos dos ensaios clínicos. Se um paciente desenvolver reacções de hipersensibilidade após o tratamento com EPIDIOLEX, o medicamento deve ser descontinuado. EPIDIOLEX está contra-indicado em pacientes com uma reação prévia de hipersensibilidade ao canabidiol ou a qualquer um dos ingredientes do produto, que inclui óleo de semente de gergelim .
Retirada de Drogas Antiepilépticas (DEA)
Como na maioria das drogas antiepilépticas, EPIDIOLEX deve geralmente ser retirada gradualmente devido ao risco de aumento da freqüência de convulsões e do estado epiléptico . Mas se a retirada for necessária devido a um evento adverso grave, pode ser considerada uma descontinuação rápida.
Informações de Aconselhamento para Pacientes
Aconselhe o cuidador ou paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (Guia de Medicamentos e Instruções de Uso).
Informações de Administração
Aconselhe os pacientes a quem é prescrito EPIDIOLEX a usar o adaptador e as seringas doseadoras orais fornecidas . Instruir os pacientes a descartar qualquer solução oral de EPIDIOLEX não utilizada após 12 semanas da primeira abertura do frasco .
Lesão hepatocelular
Informar os pacientes sobre o potencial de elevação das enzimas hepáticas. Discutir com o paciente a importância de medir os valores laboratoriais hepáticos e de os ter avaliados pelo profissional de saúde antes do tratamento com EPIDIOLEX e periodicamente durante o tratamento . Aconselhar os pacientes sobre os sinais ou sintomas clínicos sugestivos de disfunção hepática (por exemplo náuseas inexplicáveis, vómitos, dor abdominal no quadrante superior direito, fadiga, anorexia, ou icterícia e/ou urina escura) e contactar imediatamente um profissional de saúde se estes sinais ou sintomas ocorrerem.
Somnolência e Sedação
Cautela com o funcionamento de maquinaria perigosa, incluindo veículos motorizados, até terem a certeza razoável de que EPIDIOLEX não os afecta negativamente (por exemplo prejudicar o julgamento, o pensamento ou as capacidades motoras) .
O Pensamento e Comportamento Suicida
Conselhe os pacientes, os seus cuidadores e as suas famílias que as drogas anti-epilépticas, incluindo EPIDIOLEX, podem aumentar o risco de pensamentos e comportamentos suicidas e aconselhe-os a estarem alerta para o aparecimento ou agravamento de sintomas de depressão, quaisquer alterações invulgares no humor ou comportamento, ou o aparecimento de pensamentos suicidas, comportamento, ou pensamentos de auto-flagelação. Instrua pacientes, prestadores de cuidados e famílias a relatar imediatamente comportamentos preocupantes aos prestadores de cuidados de saúde .
Retirada de medicamentos antiepiléticos (DEA)
Aconselhe os pacientes a não interromper o uso de EPIDIOLEX sem consultar o seu prestador de cuidados de saúde. EPIDIOLEX deve normalmente ser retirado gradualmente para reduzir o potencial de aumento da frequência de convulsões e do estado epiléptico .
Registo de Gravidez
Aconselhar as pacientes a notificar o seu profissional de saúde se ficarem grávidas ou pretenderem ficar grávidas durante a terapia com EPIDIOLEX. Incentive as mulheres que estão a tomar EPIDIOLEX a inscreverem-se no Registo de Gravidez Antiepiléptica Norte-Americano (NAAED) se engravidarem. Este registro está coletando informações sobre a segurança de drogas antiepilépticas durante a gravidez .
Teste de Drogas
Aconselhar pacientes sobre o potencial de testes positivos de drogas de cannabis.
Toxicologia não clínica
Carcinogénese e Mutagénese
Carcinogénese
Não foram realizados estudos detalhados sobre o potencial cancerígeno do canabidiol.
Mutagénese
Canabidiol foi negativo para os ensaios de genotoxicidade in vitro (Ames) e in vivo (Cometa de rato e micronúcleo da medula óssea).
Impairment Of Fertility
Oral administration of cannabidiol (0, 75, 150, or 250 mg/kg/dia) to male and female rats, prior to and throughout mating and continuing in females during early gestation, produced no adverse effects on fertility. A maior dose testada foi associada à exposição plasmática (AUC) aproximadamente 60 e 34 vezes maior do que em humanos, nas DDRs de 20 e 25 mg/kg/dia, respectivamente.
Usar em populações específicas
Gravidez
Registo de exposição à gravidez
Existe um registo de exposição à gravidez que monitoriza os resultados da gravidez em mulheres expostas a medicamentos antiepilépticos (DEA), como o EPIDIOLEX, durante a gravidez. Incentive as mulheres que estão tomando EPIDIOLEX durante a gravidez a se inscreverem no Registro de Gravidez Antiepiléptica Norte-Americano (NAAED), ligando para o número gratuito 1-888-233-2334 ou visitando o número http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Risk Summary
Não há dados adequados sobre os riscos de desenvolvimento associados ao uso de EPIDIOLEX em mulheres grávidas. A administração de cannabidiol a animais grávidas produziu evidências de toxicidade para o desenvolvimento (aumento da mortalidade embrionária em ratos e diminuição do peso do corpo fetal em coelhos; diminuição do crescimento, atraso da maturação sexual, alterações neuro-comportamentais a longo prazo e efeitos adversos sobre o sistema reprodutivo em descendentes de ratos) em exposições plasmáticas maternas semelhantes (coelhos) ou maiores que (ratos) que em humanos em doses terapêuticas (ver Dados Animais). Na população geral dos Estados Unidos, o risco estimado de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2â “4% e 15â “20%, respectivamente. Os riscos de antecedentes de grandes defeitos de nascença e aborto para as populações indicadas são desconhecidos.
Data
Animal Data
Oral administration of cannabidiol (0, 75, 150, or 250 mg/kg/dia) a ratos grávidos durante todo o período de organogênese resultou em mortalidade embrionária na dose mais alta testada. Não houve nenhum outro efeito materno ou de desenvolvimento relacionado à droga. A maior dose sem efeitos para toxicidade embrionária em ratos foi associada à exposição ao canabidiol plasmático materno (AUC) aproximadamente 16 e 9 vezes maior do que em humanos nas doses humanas recomendadas (RHD) de 20 e 25 mg/kg/dia, respectivamente.
A administração oral de canabidiol (0, 50, 80 ou 125 mg/kg/dia) a coelhos prenhes ao longo da organogênese resultou em diminuição do peso corporal fetal e aumento das variações estruturais fetais na dose mais alta testada, o que também foi associado com a toxicidade materna. As exposições ao canabidiol do plasma materno no nível sem efeitos para a toxicidade do desenvolvimento embrionário em coelhos foram menores do que as dos humanos nas DRHs.
Quando o canabidiol (75, 150, ou 250 mg/kg/dia) foi administrado oralmente a ratos durante a gestação e lactação, diminuíram o crescimento, retardaram a maturação sexual, alterações neurocomportamentais (diminuição da atividade), e efeitos adversos no desenvolvimento dos órgãos reprodutores masculinos (pequenos testículos em descendentes adultos) e na fertilidade dos descendentes na dose média e alta. Esses efeitos ocorreram na ausência de toxicidade materna. A dose sem efeitos para toxicidade no desenvolvimento pré e pós-natal em ratos foi associada com a exposição ao canabidiol plasmático materno aproximadamente 9 e 5 vezes maior do que em humanos nas DDRs de 20 e 25 mg/kg/dia, respectivamente.
Lactação
Resumo do risco
Não há dados sobre a presença de canabidiol ou seus metabólitos no leite humano, os efeitos sobre o lactente amamentado, ou os efeitos sobre a produção de leite. Os benefícios do aleitamento materno para o desenvolvimento e a saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de EPIDIOLEX por parte da mãe. 10 e quaisquer potenciais efeitos adversos sobre o lactente amamentado de EPIDIOLEX ou da condição materna subjacente.
O uso pediátrico
Segurança e eficácia de EPIDIOLEX para o tratamento de convulsões associadas ao LGS, DS ou TSC foram estabelecidas em pacientes com 1 ano de idade ou mais. O uso de EPIDIOLEX nestas indicações é apoiado por estudos adequados e bem controlados em pacientes com 2 anos de idade ou mais com LGS e DS e em pacientes com 1 ano de idade ou mais com CET .
Segurança e eficácia de EPIDIOLEX em pacientes pediátricos com menos de 1 ano de idade não foram estabelecidas.
Dados Animais Jovens
Administração de canabidiol (doses subcutâneas de 0 ou 15 mg/kg em dias pós-natais (PNDs) 4-6 seguidas de administração oral de 0, 100, 150, ou 250 mg/kg nos PNDs 7-77) a ratos jovens durante 10 semanas resultou em aumento de peso corporal, atraso da maturação sexual masculina, efeitos neurocomportamentais (diminuição da actividade locomotora e habituação auditiva assustadora), aumento da densidade mineral óssea e vacuações hepáticas. Não foi estabelecida uma dose sem efeitos. A dose mais baixa que causa toxicidade de desenvolvimento em ratos jovens (15 sc/100 po mg/kg) foi associada à exposição ao canabidiol (AUC) aproximadamente 15 e 8 vezes maior do que em humanos com DDR de 20 e 25 mg/kg/dia, respectivamente.
Uso Geriátrico
Testes clínicos de EPIDIOLEX no tratamento de LGS, DS e CTS não incluíram um número suficiente de pacientes com idade acima de 55 anos para determinar se eles respondem ou não de forma diferente dos pacientes mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior freqüência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa .
Imparidade hepática
Por causa de um aumento na exposição à EPIDIOLEX, ajustes de dosagem são necessários em pacientes com deficiência hepática moderada ou grave . EPIDIOLEX não requer ajustes de dosagem em pacientes com deficiência hepática leve.
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