Efavirenz (Sustiva)

Efavirenz (Sustiva) é um medicamento anti-HIV que reduz a quantidade de vírus no corpo. Os medicamentos anti-HIV como o efavirenz retardam os danos ao sistema imunitário e previnem a ocorrência de doenças que defina a SIDA.

Efavirenz pertence a uma classe de medicamentos conhecidos como inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídica (NNRTIs). A enzima transcriptase reversa converte o RNA viral de cadeia única em ADN. Os medicamentos da classe NNRTI impedem a replicação do HIV dentro das células através da ligação próxima ao sítio ativo da transcriptase reversa e inibem a atividade da polimerase.

Efavirenz, anteriormente conhecido pelo nome de código DMP 266, foi desenvolvido pela Du Pont Pharma. Foi aprovado para tratamento do HIV nos Estados Unidos em 1998, e a licença europeia foi concedida em maio de 1999.

Efavirenz é comercializado pela Bristol-Myers Squibb sob o nome comercial Sustiva nos Estados Unidos, Reino Unido, Irlanda, França, Alemanha, Itália e Espanha. O nome comercial Stocrin é usado pela Merck Sharp & Dohme, que comercializa o medicamento em outros países europeus, Austrália, Brasil, América Latina, África do Sul e outras regiões. Numerosas versões genéricas do efavirenz, isoladas ou co-formuladas com outros medicamentos, estão disponíveis.

Efavirenz também está disponível em um comprimido de combinação de três drogas chamado Atripla. Este comprimido é o primeiro comprimido diário que contém um regime de tratamento completo do HIV. Ele contém 600mg de efavirenz, 200mg de emtricitabina (FTC), e 300mg de tenofovir. Foi aprovado nos Estados Unidos em julho de 2006 e na União Européia e Canadá no final de 2007.

Eficácia

Efavirenz (Sustiva) é um poderoso medicamento anti-HIV que deve ser tomado em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais. Está provado que reduz a carga viral do HIV-1 para menos de 400 cópias/ml dentro de seis meses em 60 a 80% das pessoas que não tomaram anteriormente nenhum tratamento anti-HIV. O Efavirenz não é activo contra o HIV-2.

Efavirenz tem sido recomendado como um componente do tratamento anti-retroviral de primeira linha desde 2002 com base em estudos que mostram resultados superiores para pessoas tratadas com combinações à base de efavirenz quando comparado ao tratamento à base de inibidores de protease ou tratamento à base de nevirapina. (Staszewski) (Tashima) (Arribas) (Schafer) (Robbins) (INITIO) (van Leth) (Riddler)

Estudos recentes mostraram que o inibidor da integrase dolutegravir é mais eficaz do que o efavirenz, e que a rilpivirina NNRTI é melhor tolerada (embora menos eficaz do que o efavirenz em pessoas com elevada carga viral, acima de 100.000 cópias/ml).

Tabulação

Efavirenz (Sustiva) é doseado a 600mg, tomado na forma de três cápsulas de 200mg ou um comprimido de 600mg uma vez por dia. O medicamento deve ser tomado com o estômago vazio antes de ir para a cama, a fim de reduzir o risco de efeitos secundários. Tomar o medicamento com alimentos pode aumentar os níveis de medicamento em algumas pessoas em até 50%. Refeições com elevado teor de gordura podem aumentar a absorção do efavirenz, o que por sua vez pode aumentar o risco de efeitos secundários, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento.

Veja Atripla para informação sobre como tomar efavirenz como parte de uma pílula combinada com tenofovir e emtricitabina.

É importante tomar o medicamento como prescrito para manter o nível correcto do medicamento no sangue. Se os níveis sanguíneos do fármaco descerem demasiado, isto ajudará o desenvolvimento de resistência ao efavirenz e pode afectar as opções de tratamento futuras.

Efavirenz também está disponível como solução para uso em crianças e pessoas que não podem tomar os comprimidos ou cápsulas.

Efeitos secundários

Os efeitos secundários mais comuns do efavirenz ocorrem no cérebro. Testes mostraram que 14 a 50% das pessoas que tomam efavirenz desenvolvem efeitos secundários nos primeiros meses de tratamento, incluindo sonolência ou insónia, tonturas, sonhos vívidos e pesadelos, confusão, pensamento anormal, concentração prejudicada, perda de memória, agitação, sensação de “fora de si” ou “pedrado”, alucinações, delírios, euforia e depressão. (Gallego) Alguns desses efeitos secundários são atribuídos ao impacto prejudicial que o efavirenz tem no sono.

A existência dos efeitos secundários psiquiátricos do efavirenz, incluindo depressão, ideação suicida, agressão, paranóia e mania é controversa. Alguns estudos não encontraram ligações entre estes efeitos e o uso do efavirenz. (Journot) Se forem reais, no entanto, é certo que são raros, embora possam ser mais comuns em pessoas com um histórico de distúrbios psiquiátricos. (Boly) Apenas 1% das pessoas em ensaios interromperam o efavirenz devido a efeitos secundários psiquiátricos.

Efeitos secundários são mais prováveis de ocorrer nas primeiras duas a quatro semanas de tratamento, após as quais tendem a diminuir acentuadamente. (Clifford) No entanto, há algumas evidências de que sintomas como ansiedade leve e pesadelos podem persistir em até metade das pessoas por mais de seis meses, ou mesmo enquanto o tratamento continua. (Hawkins) (Moyle) (Fumaz) Apesar da sua frequência, a maioria das pessoas experimenta apenas sintomas leves a moderados e os ensaios indicam que apenas 3% das pessoas deixam de tomar efavirenz devido a efeitos secundários.

O fabricante recomenda actualmente que o efavirenz seja tomado antes de ir para a cama, uma vez que os sentimentos de tonturas e ansiedade são provavelmente mais intensos nas horas que antecedem o pico do nível do medicamento, normalmente cerca de quatro horas após a dosagem. No entanto, até metade das pessoas prefere tomar efavirenz pela manhã, para evitar pesadelos, sono perturbado e sonolência matinal atribuída à droga. (Skeie)

Por causa de uma variação genética, algumas pessoas irão metabolizar o efavirenz mais lentamente do que outras. Esta variação é comum entre pessoas com uma herança africana negra e pode aumentar o risco de efeitos secundários. (Burger) (Haas) (Rodriguez-Novoa)Os testes genéticos para esta variação não estão actualmente disponíveis. O monitoramento de drogas terapêuticas pode ser usado para identificar pessoas que estão expostas a altas concentrações de efavirenz.

Rash também é comum em pessoas que tomam efavirenz, afetando cerca de um quarto das pessoas nos ensaios. Normalmente pode ser controlado usando anti-histamínicos e tende a se resolver dentro de um mês após iniciar a terapia baseada em efavirenz.

Ginecomastia (aumento dos seios) tem sido observado em um pequeno número de pessoas tomando efavirenz. (Mira) (Qazi) Uma reação de hipersensibilidade ao efavirenz também foi relatada em dois indivíduos. Os sintomas incluíam erupção cutânea, febre, dor abdominal, diarréia, tosse seca e icterícia. (Bossi)

Resistência

Como com todos os outros medicamentos anti-HIV, estirpes de HIV resistentes ao efavirenz (Sustiva) podem ser transmitidas ou podem surgir após um período de tratamento. O aparecimento de cepas resistentes aos fármacos coincide com uma queda na eficácia do medicamento. Mesmo pequenas quantidades de vírus efavirenz resistentes ao efavirenz transmitido também podem reduzir a eficácia do fármaco. Se os níveis sanguíneos do fármaco descerem demasiado, isto ajudará o desenvolvimento de resistência ao efavirenz e pode afectar futuras opções de tratamento.

Interacções com o efavirenz

Embora raramente usado em combinação com outros anti-retrovirais, o efavirenz altera os níveis da maioria dos inibidores de protease e normalmente requer uma dosagem ajustada. O efavirenz não é administrado com os outros medicamentos NNRTI etravirina e nevirapina devido ao elevado risco de efeitos secundários. (van Leth)

As seguintes drogas devem ser evitadas ao tomar efavirenz porque a possibilidade de diminuição do metabolismo quando tomado com efavirenz poderia possivelmente levar a eventos adversos que ameaçam a vida, tais como arritmias cardíacas, sedação prolongada, ou angústia respiratória:

• Astemizole (Hispaniola)
• Bepidril (Visor). Vascor descontinuado pelo fabricante
• Cisapride (Repulsado). Descontinuado nos EUA
• Dihidroergotamina, ergotamina, ergovina, & Derivados do ergot (Cafatina, Ergomar, Migranal)
• Midazolam (Hyponovel, Versed)
• Pimozida (Orap)
• Terfenadina (Triludina, Teldano, Seldano). Droga descontinuada em US
• Triazolam (Halcion) deve ser evitada por causa da diminuição dos níveis séricos; o uso de lorazepam, oxazepam, ou temazepam pode ser considerado.

Outros fármacos a serem evitados quando em efavirenz (Sustiva) incluem:

• Amodiaquina (Cameoing, Flavouring), devido ao risco de enzimas hepáticas elevadas
• Claritromicina (Claiosip, Klaricid, Klaricid XL, Bioxin) níveis reduzidos e tem sido relatada alta incidência de erupção cutânea. O uso de azitromicina pode ser considerado
• Gingko biloba pode diminuir os níveis de efavirenz (Wiegman)
• Hipericina (St John’s Wort) pode reduzir os níveis de efavirenz
• O cardo de leite tem uma possibilidade de interação.

Os seguintes medicamentos precisam ser administrados em doses não-padrão em pessoas que tomam efavirenz:

• Anticoagulantes. Os níveis de varfarina (Coumadin) podem ser aumentados ou diminuídos. Monitorar INR e ajustar a warfarina conforme necessário.
• Anticonvulsivantes. Fenitoína (Epanutina, Dilantina), fenobarbital (Luminol) e carbamazepina (Tegretol) podem precisar ser administrados em doses mais baixas para evitar redução no nível de efavirenz. Os níveis plasmáticos de anticonvulsivo devem ser monitorados ou possivelmente usar monitoramento de drogas terapêuticas para o efavirenz. (Robertson) Anticonvulsivantes alternativos a serem considerados incluem ácido valpróico, lamotrigina, levetiracetam ou topiramato.
• Antidepressivos. Os níveis de sertralina (Zoloft) podem ser diminuídos quando administrados com efavirenz.
• Antidepressivos. Itraconazol (Sporanox) e cetoconazol (Nizoral) podem ter diminuído a concentração plasmática. Voriconazol (Vfend) geralmente não é co-prescrito com efavirenz devido ao risco de baixos níveis de voriconazol/elevated efavirenz. Se as drogas precisarem ser usadas concomitantemente, a dosagem de voriconazol deve ser aumentada de 200 para 400mg e administrada a cada 12 horas; a dosagem única diária de efavirenz deve ser diminuída de 600 para 300mg.
• Anti-infecciosos. Os níveis de rifabutina (micobutina) são reduzidos em 35%, portanto considere a dosagem de rifabutina uma vez por dia 450-600mg, ou 3 vezes por semana a 600mg, se o efavirenz não estiver a ser administrado com um inibidor de protease.(Weiner) (Adult Prevention and Treatment of Opportunistic Infections Guidelines Working Group) Rifampicin (Rifadin, Rimactane) não deve ser usado em pessoas em terapia anti-retroviral baseada em inibidores de protease. Como a rifampicina diminui os níveis de efavirenz em uma média de 25%, indivíduos com a dose normal de efavirenz de 600mg uma vez por dia devem ser monitorados para resposta. Nos que pesam mais de 60kg, considere aumentar a dose diária para 800mg. Os resultados do estudo britânico CHIC indicaram que a etnia negra estava associada a níveis mais altos de efavirenz e o aumento de peso contribuiu para menores concentrações de efavirenz. (Stöhr) Um estudo anterior em pacientes tailandeses, que tinham principalmente menos de 55kg, descobriu que a dose de 600mg de efavirenz era eficaz. (Manosuthi)
• Antimaláricos. Os níveis séricos de artemeter e mefloquina podem estar diminuídos, portanto a monitorização é necessária (ou seja, nível sérico de mefloquina, contagem de parasitas no esfregaço de sangue, sinais clínicos de melhora).
• Os agentes quimioterápicos paclitaxel tamoxifen, vinblastina e vincristina podem ter concentrações séricas menores; os níveis de drogas devem ser monitorizados.
• Contraceptivos. Etinilestradiol pode ter uma interação com o efavirenz. O uso de contraceptivos de barreira é recomendado em adição aos contraceptivos orais para prevenir a gravidez.
• Imunossupressores. Cyclosporine (Neoral, Sandimmune), sirolimus, tacrolimus, fármacos utilizados principalmente após cirurgia de transplante, devem ser doseados de acordo com os níveis séricos, pois cada um pode ser diminuído quando tomado com o efavirenz. (Tseng)
• Opioídios. O cloridrato de metadona (Methadose) pode necessitar de ser administrado numa dose mais elevada em pessoas a tomar efavirenz. (Clarke) A dose deve ser aumentada em passos de 10mg se aparecerem sintomas de abstinência.
• Estatinas. Atorvastatina (Lipitor), pravastatina (Pravachol) e sinvastatina (Zocor) podem precisar ser administrados em doses mais altas para atingir os objetivos lipídicos alvo, mas requerem monitoramento para evitar possível toxicidade. (Gerber)

Efavirenz pode causar um resultado falso-positivo se o ensaio CEDIA DAU Multi-Level THC for usado. Outros tipos de testes não confundem efavirenz e cannabis.

Crianças

Efavirenz (Sustiva) é aprovado na União Europeia e nos Estados Unidos para uso em crianças com infecção pelo HIV com idade igual ou superior a três anos. Para crianças que pesam menos de 40kg, a dose é ajustada para o peso. Uma formulação em xarope está disponível para crianças que acham as cápsulas difíceis de tomar. O Efavirenz não foi avaliado em crianças com menos de três anos de idade ou com menos de 10 kg de peso.

Gravidez

Efavirenz pode ser usado durante a gravidez, embora especialistas em diferentes países e regiões tenham chegado a diferentes conclusões sobre quando é preferível usá-lo. O Efavirenz é recomendado como uma droga de primeira linha preferencial nas diretrizes da Organização Mundial da Saúde. As diretrizes nacionais no Reino Unido recomendam drogas mais novas, mas não recomendam contra o uso do efavirenz durante a gravidez. As directrizes europeias recomendam a continuação do efavirenz durante a gravidez; para mulheres que iniciam tratamento durante a gravidez efavirenz pode ser usado se outras opções não estiverem disponíveis. As diretrizes dos Estados Unidos, atualizadas pela última vez em 2016, recomendam contra o uso do efavirenz nos primeiros três meses de gravidez.

As diretrizes de tratamento anteriores advertiram contra o uso do efavirenz durante a gravidez, com base em achados de estudos com animais e um pequeno número de relatos de casos de defeitos do tubo neural em bebês expostos ao efavirenz durante os primeiros três meses de gestação. (Fundaro)

Está agora claro que as anomalias congênitas não ocorrem a uma taxa maior em bebés expostos ao efavirenz.

Uma revisão sistemática e meta-análise de 23 estudos, publicada em 2014, concluiu que o tratamento com efavirenz durante os primeiros três meses de gravidez não aumentava o risco de anomalias congênitas. Entre as crianças nascidas de mulheres que receberam efavirenz no primeiro trimestre, a incidência global de anormalidades congênitas foi de 1,6%, e a prevalência de defeitos do tubo neural foi de 0,05%. Ambos os números estão muito próximos das faixas relatadas na população geral em muitos países desenvolvidos e em desenvolvimento. (Ford)