ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 foi originalmente testado em ratos contra o efeito da escopolamina antagonista do receptor muscarínico, que induz a dificuldade de aprendizagem. Os agonistas receptores M1 são conhecidos por reverterem a amnésia causada pela escopolamina. A escopolamina é utilizada no tratamento da doença de Parkinson e do enjoo de movimento, reduzindo as secreções do estômago e dos intestinos e pode também diminuir os sinais nervosos no estômago. Isto é feito através da inibição competitiva dos receptores muscarínicos. Os receptores muscarínicos estão envolvidos na formação de memórias tanto a curto como a longo prazo. Experiências em ratos descobriram que os agonistas receptores M1 e M3 inibem a formação de amilóide beta e GSK-3B alvo. Além disso, a estimulação do receptor M1 ativa a AF267B, que por sua vez bloqueia o β-secretase, que cliva a proteína precursora da amilóide para produzir o peptídeo amilóide-beta. Estes peptídeos amilóides-beta se agregam para formar placas. Esta enzima está envolvida na formação das placas de Tau, que são comuns na doença de Alzheimer. Portanto. A ativação do receptor M1 parece diminuir a hiperfosforilação do tau e a acumulação amilóide-beta.

Ativação do Sigma1 parece estar envolvida apenas em processos de memória de longo prazo. Isto explica em parte porque o ANAVEX2-73 parece ser mais eficaz na reversão de problemas de memória a longo prazo induzidos pela escopolamina em comparação com défices de memória a curto prazo. O receptor sigma-1 está localizado nas membranas reticuladas endoplasmáticas associadas às mitocôndrias e modula a resposta ao stress das ER e as trocas locais de cálcio com as mitocôndrias. O ANAVEX2-73 preveniu o aumento dos níveis de peroxidação lipídica induzidos por Aβ25-35, a relação Bax/Bcl-2 e a liberação de citocromo c no citosol, que são indicativos de elevada toxicidade. O ANAVEX2-73 inibe a disfunção respiratória mitocondrial e, portanto, previne contra o estresse oxidativo e a apoptose. Este medicamento previne o aparecimento do stress oxidativo. O ANAVEX2-73 também apresenta atividade anti-apoptótica e anti-oxidante. Isto é devido em parte porque os agonistas sigma-1 estimulam o fator anti-apoptóico Bcl-2 devido à ativação transcripcional do fator nuclear kB dependente de espécies reativas de oxigênio. Resultados de Maurice (2016) demonstram que os compostos sigma1 oferecem um potencial protetor, tanto sozinho quanto possivelmente com outros agentes como o donepezil, um inibidor da acetilcolinesterase, ou a memantina, um antagonista do receptor NMDA.