Granzym

Granzymy to proteazy serynowe uwalniane przez ziarnistości cytoplazmatyczne w cytotoksycznych limfocytach T i komórkach NK (natural killer). Indukują one zaprogramowaną śmierć komórki (apoptozę) w komórce docelowej, eliminując w ten sposób komórki, które stały się nowotworowe lub są zainfekowane wirusami lub bakteriami. Granzymy zabijają również bakterie i hamują replikację wirusów. W komórkach NK i limfocytach T, granzymy są pakowane w ziarnistości cytotoksyczne wraz z perforyną. Granzymy mogą być również wykryte w szorstkim retikulum endoplazmatycznym, kompleksie Golgiego i retikulum trans-golgim. Zawartość granulek cytotoksycznych umożliwia wniknięcie granzymów do cytozolu komórki docelowej. Granulki są uwalniane do synapsy immunologicznej utworzonej z komórką docelową, gdzie perforyna pośredniczy w dostarczaniu granzymów do endosomów w komórce docelowej, a ostatecznie do cytozolu komórki docelowej. Granzymy należą do rodziny esteraz serynowych. Są one blisko spokrewnione z innymi immunologicznymi proteazami serynowymi wyrażanymi przez komórki odporności wrodzonej, takimi jak elastaza neutrofilów i katepsyna G.

Granzym B aktywuje apoptozę poprzez aktywację kaspaz (szczególnie kaspazy-3), która rozszczepia wiele substratów, w tym DNazę aktywowaną przez kaspazę w celu wykonania śmierci komórki. Granzym B rozszczepia również białko Bid, które rekrutuje białka Bax i Bak do zmiany przepuszczalności błony mitochondriów, powodując uwolnienie cytochromu c (który jest jednym z elementów potrzebnych do aktywacji kaspazy-9 poprzez apoptosom), Smac/Diablo i Omi/HtrA2 (które tłumią białka hamujące apoptozę (IAPs)), wśród innych białek. Granzym B rozszczepia również wiele białek odpowiedzialnych za apoptozę przy braku aktywności kaspaz. Pozostałe granzymy aktywują śmierć komórki poprzez mechanizmy zależne i niezależne od kaspaz.

Oprócz zabijania komórek docelowych, granzymy mogą namierzać i zabijać patogeny wewnątrzkomórkowe. Granzymy A i B indukują śmiertelne uszkodzenia oksydacyjne u bakterii poprzez rozszczepianie składników łańcucha transportu elektronów, podczas gdy granzym B rozszczepia białka wirusowe w celu zahamowania aktywacji i replikacji wirusa. Granzymy wiążą się bezpośrednio z kwasami nukleinowymi DNA i RNA; to wzmacnia ich rozszczepianie białek wiążących kwasy nukleinowe.

Ostatnio, oprócz limfocytów T, wykazano, że granzymy ulegają ekspresji w innych typach komórek odpornościowych, takich jak komórki dendrytyczne, komórki B i komórki tuczne. Ponadto, granzymy mogą również ulegać ekspresji w komórkach nieimmunologicznych, takich jak keratynocyty, pneumocyty i chondrocyty. Ponieważ wiele z tych typów komórek albo nie wykazuje ekspresji perforyny, albo nie tworzy synaps immunologicznych, granzym B jest uwalniany pozakomórkowo. Granzym B może gromadzić się w przestrzeni pozakomórkowej w chorobach związanych z dysregulacją lub przewlekłym zapaleniem, co prowadzi do degradacji białek macierzy pozakomórkowej oraz upośledzenia gojenia i przebudowy tkanek. Zewnątrzkomórkowy granzym B został włączony w patogenezę miażdżycy, tętniaków, przecieków naczyniowych, gojenia się ran przewlekłych i starzenia się skóry.

.