Endokrynopatie: The New Price of Cancer Treatment

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are monoclonal antibodies that block checkpoints-namely cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4), programmed cell death protein 1 (PD-1), and programmed cell death protein-ligand 1 (PD-L1)-thus leading to de-repression of cytotoxic T-cell function and enhanced antitumor immune response (Figure 1).

Rycina 1. Mechanizmy działania inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego.

W 2011 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła pierwszy ICI, ipilimumab, do stosowania w czerniaku. Od tego czasu do praktyki klinicznej dopuszczono pięć ICI, w tym inhibitory PD-1 (pembrolizumab i niwolumab) oraz inhibitory PD-L1 (atezolizumab, awelumab i durvalumab).

ICI stały się nową przyczyną zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym (IRAEs – endocrine immune-related adverse events) dotyczących przysadki mózgowej, tarczycy, trzustki oraz (rzadko) nadnerczy i przytarczyc. Mechanizm leżący u podstaw tych endokrynopatii wydaje się być pośredniczony przez układ immunologiczny, głównie przez limfocyty T; jednak specyficzne mechanizmy nie zostały jeszcze wyjaśnione i są przedmiotem najnowszych i trwających badań.

Zwiększone stosowanie ICI, które są bardzo skuteczne w zwalczaniu różnych nowotworów złośliwych, prawdopodobnie zwiększy obciążenie populacji tymi endokrynopatiami. Dlatego ważne jest, aby klinicyści byli w stanie je zidentyfikować i rozpocząć ich leczenie.

Monitorowanie endokrynopatii

Przed rozpoczęciem stosowania ICI pacjenci powinni przejść badania laboratoryjne obejmujące stężenie TSH w surowicy, stężenie wolnej tyroksyny w surowicy, stężenie kortyzolu w surowicy 8 AM, stężenie ACTH w surowicy i stężenie glukozy w osoczu na czczo. Jeśli którekolwiek z tych badań jest nieprawidłowe, można przeprowadzić dalsze badania i monitorowanie. Specyficzne badania laboratoryjne powinny być również wykonywane w przypadku wystąpienia objawów lub oznak jakiejkolwiek endokrynopatii, co zostanie omówione poniżej.

Klinicysta powinien mieć niski próg do badania w kierunku endokrynopatii, jeśli pacjent ma osobistą lub rodzinną historię autoimmunologiczną lub rozwinęły się u niego inne IRAE. Na podstawie naszego doświadczenia klinicznego i wytycznych National Comprehensive Cancer Network, może być konieczne czasowe przerwanie podawania ICI, jeśli u pacjenta wystąpi zapalenie przełyku z efektami masowymi, przełom nadnerczowy, ciężka tyreotoksykoza lub cukrzycowa kwasica ketonowa.

Zapalenie przełyku

Zapalenie przełyku jest najczęstszą endokrynopatią związaną z inhibitorem CTLA-4 ipilimumabem, występującą u 8%-11% pacjentów. Rzadziej obserwuje się je w przypadku inhibitorów PD-1 i PD-L1 (0%-5%). Chociaż zapalenie tkanki podskórnej występuje zwykle po 6-12 tygodniach od rozpoczęcia stosowania ICI, niektóre przypadki odnotowano po dłuższym czasie trwania terapii.

Prezentacja i postępowanie

Zapalenie przysadki może przebiegać z objawami masowymi spowodowanymi powiększeniem przysadki, z bólem głowy, podwójnym widzeniem i zaburzeniami pola widzenia. Czy są efekty masy lub nie, wszystkie przypadki mają niedobory hormonów przysadki – najczęściej wtórnej niewydolności nadnerczy, które mogą wystąpić jako nagły „kryzys nadnerczy”. Może to również powodować ośrodkową niedoczynność tarczycy i czasami wtórny hipogonadyzm.

Mogą wystąpić objawy takie jak zmęczenie, osłabienie, nudności, dezorientacja, utrata pamięci, utrata libido, anoreksja, halucynacje, nietolerancja temperatury i subiektywne odczucie gorączki i dreszczy. Objawy te są często niespecyficzne i mogą pokrywać się z objawami konstytucjonalnymi związanymi z nowotworem.

W związku z tym klinicysta powinien mieć wysokie podejrzenie podczas oceny pod kątem zapalenia przysadki, zwłaszcza że towarzysząca wtórna niewydolność nadnerczy może zagrażać życiu, jeśli nie zostanie rozpoznana i szybko opanowana. Rzadko dochodzi do zajęcia tylnej części przysadki, dlatego centralna cukrzyca jest rzadka w przypadku stosowania ICI.

Badania diagnostyczne powinny obejmować MRI mózgu (Rycina 2) oraz badanie hormonów produkowanych przez przysadkę i gruczoły docelowe.

Rycina 2a. MRI głowy, wykazujący powiększenie i wzmocnienie przysadki mózgowej, z pogrubieniem szypuły.

Rycina 2b. MRI głowy, demonstrujący zniszczenie przysadki mózgowej, wyglądające jak puste sella.

Oprócz zaburzeń hormonalnych, z powodu niedoboru kortyzolu i tyroksyny mogą wystąpić zaburzenia elektrolitowe, takie jak hiponatremia i hipoglikemia.

Gdy u pacjenta występują masowe objawy, takie jak ból głowy lub zaburzenia widzenia, należy rozważyć hospitalizację. Wysokie dawki glikokortykoidów (np. prednizon/metyloprednizolon 1 mg/kg/dobę lub deksametazon 4 mg co 6 godzin) powinny być podawane tak szybko, jak tylko istnieje obawa o efekty masy z hypophysitis.

Pacjenci prezentujące z niedociśnieniem, dezorientacji i hipoglikemii może być w kryzysie nadnerczy, które muszą być zarządzane z dawki stresu glikokortykoidów i resuscytacji płynów. Po ustąpieniu przełomu nadnerczowego i efektów masowych lub jeśli u pacjenta występują tylko łagodne lub umiarkowane objawy niedoboru hormonów, podstawową metodą postępowania jest substytucja hormonalna. Większość pacjentów, u których rozwinie się niedoczynność przysadki, wymaga dożywotniej substytucji hormonalnej.

Zapalenie tarczycy

Zaburzenia czynności tarczycy są najczęstszą endokrynopatią związaną z inhibitorami PD-1 i PD-L1 (6%-21%). Rzadziej występuje w przypadku inhibitora CTLA-4 – ipilimumabu. W terapii skojarzonej ipilimumabem i inhibitorem PD-1 wykazano najwyższy odsetek zaburzeń czynności tarczycy, które zwykle występują po 8-10 tygodniach od rozpoczęcia ICI, ale mogą być opóźnione nawet o 2 lata.

Prezentacja i postępowanie

Zapalenie tarczycy może przebiegać z pierwotną niedoczynnością tarczycy, czasami poprzedzoną fazą tyreotoksyczną, podczas której dochodzi do uwalniania hormonów tarczycy. U pacjentów z istniejącym wcześniej zapaleniem tarczycy typu Hashimoto może dojść do pogorszenia niedoczynności tarczycy, co sugeruje zwiększenie dawki substytucyjnej hormonów tarczycy.

Wydaje się, że istnieje większe ryzyko progresji do trwałej niedoczynności tarczycy w zapaleniu tarczycy wywołanym przez ICI w porównaniu z bezbolesnym zapaleniem tarczycy, co jest szczególnie prawdziwe, gdy stężenie przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (TPO) jest podwyższone. Rzadko zgłaszano występowanie trwałej nadczynności tarczycy, takiej jak choroba Gravesa-Basedowa, podczas stosowania inhibitorów CTLA-4.

Wielu pacjentów nie ma objawów z powodu ostrych lub łagodnych zaburzeń czynności hormonów tarczycy, co podkreśla znaczenie monitorowania stężenia hormonów tarczycy przed każdym wlewem ICI. Większość pacjentów, u których wystąpi lub rozwinie się jawna niedoczynność tarczycy, wymaga długotrwałej substytucji hormonami tarczycy.

Diagnostykę można łatwo postawić za pomocą testów czynności tarczycy. Badanie przeciwciał przeciwko receptorowi TSH jest konieczne tylko w przypadku nadczynności tarczycy trwającej dłużej niż 8 tygodni, w którym to przypadku dodatni wynik badania przeciwciał przeciwko receptorowi TSH sugeruje chorobę Gravesa-Basedowa.

Obrazy nie są zazwyczaj wymagane do postawienia diagnozy zapalenia tarczycy wywołanego przez ICI. W niektórych przypadkach badanie ultrasonograficzne tarczycy może pomóc w potwierdzeniu rozpoznania zapalenia tarczycy, przy czym tarczyca wydaje się niejednorodna i hipowaskularna (ryc. 3).

Rycina 3. Obraz ultrasonograficzny przedstawiający niejednorodny i hipoechogeniczny miąższ gruczołu tarczowego, który jest również hipowaskularny.

Skanowanie metodą FDG-PET wykonane w ramach badania w kierunku nowotworu złośliwego lub monitorowania zwykle wykazuje rozproszony, zwiększony wychwyt FDG w tarczycy, zgodny z zapaleniem tarczycy (ryc. 4).

Rycina 4. FDG-PET scan demonstrating diffusely increased FDG uptake in the thyroid.

Management depends on the phase of thyroiditis during which the diagnosis is made. Przemijająca tyreotoksykoza może być zwykle leczona objawowo za pomocą beta-blokerów. W przypadku znacznego dyskomfortu w obrębie szyi, co zdarza się rzadko, można rozważyć podanie glikokortykoidów, ale zazwyczaj nie są one konieczne.

W przypadku jawnej niedoczynności tarczycy lub objawowej subklinicznej niedoczynności tarczycy należy rozpocząć leczenie substytucyjne T4 lewotyroksyną i miareczkować jej dawkę na podstawie TSH.

Cukrzyca insulinozależna

Nowy początek cukrzycy nie był zgłaszany w badaniach klinicznych inhibitorów CTLA-4 i był zgłaszany u < 1% pacjentów w badaniach inhibitorów PD-1. Jednak ostatnio zgłaszano wskaźniki do 1,5% przy łącznym stosowaniu inhibitorów CTLA-4 i PD-1.

Wykazano, że inhibitory PD-L1 nie tylko prowadzą do powstania nowej cukrzycy insulinozależnej, ale również pogarszają istniejącą cukrzycę. Często spotykane wysokie miana przeciwciał związanych z cukrzycą typu 1 są zgodne z procesem immunologicznym.

Nowy początek cukrzycy insulinozależnej występuje zwykle 20 tygodni po rozpoczęciu leczenia inhibitorami PD-1, ale donoszono o nim już po 2 tygodniach i dopiero po 3-4 latach od rozpoczęcia leczenia.

Prezentacja i postępowanie

W zależności od nasilenia niedoboru insuliny, może wystąpić stan nagły z powodu cukrzycowej kwasicy ketonowej i był on zgłaszany dość często.

Zaleca się, aby u pacjentów otrzymujących ICI, u których występuje hiperglikemia, wykonać badanie stężenia hemoglobiny A1c (zwykle nie jest ono skrajnie podwyższone ze względu na ostry charakter hiperglikemii), peptydu C (zwykle niskie) z jednoczesnym oznaczaniem stężenia glukozy w osoczu oraz przeciwciał przeciwko cukrzycy typu 1. Jeśli istnieje jakiekolwiek podejrzenie cukrzycowej kwasicy ketonowej, należy zbadać stężenie wodorowęglanów w surowicy, lukę anionową, beta-hydroksymaślan i ketony w moczu. Po ustąpieniu początkowego epizodu hiperglikemii – jeśli przeciwciała są ujemne, a stężenie peptydu C wskazuje na odpowiednie wytwarzanie insuliny, zwłaszcza przy braku hiperglikemii przedpokwitaniowej – można rozważyć ostrożną deeskalację leczenia, ale pacjentów należy bardzo dokładnie monitorować, ponieważ mogą znajdować się w „fazie miodowego miesiąca” niedoboru insuliny.

Większość pacjentów z cukrzycą wywołaną przez ICI wymaga intensywnej insulinoterapii w schemacie basal-bolus lub pompy insulinowej w trakcie obserwacji, co sugeruje, że remisja jest mało prawdopodobna. Zwiększa to znacznie zachorowalność pacjentów, którzy już zmagają się z nowotworem.

Rare Endocrinopathies: Adrenalitis and Hypoparathyroidism

Prezentacja kliniczna sugerująca pierwotną niedoczynność nadnerczy została opisana w niektórych opisach przypadków, ale zazwyczaj trudno jest ją odróżnić od wtórnej niedoczynności nadnerczy spowodowanej zapaleniem przysadki lub przewlekłym stosowaniem glikokortykoidów (w związku z rakiem lub leczeniem innych IRAE).

Ostatnio zgłoszono dwa przypadki hipokalcemii i niskiego stężenia hormonu przytarczyc sugerujące immunologicznie uwarunkowaną niedoczynność przytarczyc po zastosowaniu inhibitorów PD-1, przy czym w jednym z nich stwierdzono przeciwciała przeciwko receptorowi wrażliwemu na wapń.

Śledź Medscape na Facebook, Twitter, Instagram, i YouTube

.