ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 był pierwotnie badany u myszy przeciwko skutkom działania antagonisty receptorów muskarynowych – skopolaminy, która wywołuje upośledzenie uczenia się. Agoniści receptora M1 są znani z tego, że odwracają amnezję wywołaną przez skopolaminę. Skopolamina jest stosowana w leczeniu choroby Parkinsona i choroby lokomocyjnej poprzez zmniejszenie wydzieliny żołądka i jelit, a także może zmniejszać sygnały nerwowe do żołądka. Dzieje się to poprzez kompetycyjne hamowanie receptorów muskarynowych. Receptory muskarynowe są zaangażowane w tworzenie zarówno krótkoterminowych i długoterminowych pamięci. Eksperymenty na myszach wykazały, że agoniści receptorów M1 i M3 hamują powstawanie amyloidu-beta i celują w GSK-3B. Ponadto, stymulacja receptora M1 aktywuje AF267B, który z kolei blokuje β-sekretazę, która rozszczepia białko prekursorowe amyloidu, tworząc peptyd amyloid-beta. Te peptydy amyloidu-beta agregują się razem, tworząc blaszki miażdżycowe. Enzym ten bierze udział w powstawaniu blaszek Tau, które są powszechne w chorobie Alzheimera. Dlatego też. Aktywacja receptora M1 wydaje się zmniejszać hiperfosforylację tau i akumulację amyloidu-beta.

Aktywacja sigma1 wydaje się być zaangażowana tylko w procesy pamięci długotrwałej. To częściowo wyjaśnia, dlaczego ANAVEX2-73 wydaje się być bardziej skuteczny w odwracaniu wywołanych przez skopolaminę problemów z pamięcią długotrwałą w porównaniu z deficytami pamięci krótkotrwałej. Receptor sigma-1 jest zlokalizowany na błonach retikulum endoplazmatycznego związanych z mitochondriami i moduluje odpowiedź na stres ER oraz lokalną wymianę wapnia z mitochondriami. ANAVEX2-73 zapobiega indukowanemu przez Aβ25-35 wzrostowi poziomu peroksydacji lipidów, stosunku Bax/Bcl-2 i uwalniania cytochromu c do cytozolu, które wskazują na zwiększoną toksyczność. ANAVEX2-73 hamuje dysfunkcję oddychania mitochondrialnego, a tym samym zapobiega stresowi oksydacyjnemu i apoptozie. Lek ten zapobiegał pojawieniu się stresu oksydacyjnego. ANAVEX2-73 wykazuje również aktywność antyapoptotyczną i antyoksydacyjną. Wynika to częściowo z faktu, że agoniści sigma-1 stymulują antyapoptyczny czynnik Bcl-2 w wyniku zależnej od reaktywnych form tlenu aktywacji transkrypcyjnej jądrowego czynnika kB. Wyniki Maurice’a (2016) pokazują, że związki sigma1 oferują potencjał ochronny, zarówno samodzielnie, jak i ewentualnie z innymi środkami, takimi jak donepezil, inhibitor acetylocholinesterazy, czy memantyna, antagonista receptora NMDA.

.