Granzyme

Granzymen zijn serine-proteasen die vrijkomen uit cytoplasmatische granules binnen cytotoxische T-cellen en natural killer (NK)-cellen. Zij induceren geprogrammeerde celdood (apoptose) in de doelcel, waardoor cellen worden geëlimineerd die kanker hebben of geïnfecteerd zijn met virussen of bacteriën. Granzymes doden ook bacteriën en remmen de replicatie van virussen. In NK-cellen en T-cellen worden granzymes samen met perforine verpakt in cytotoxische granules. Granzymes kunnen ook worden gedetecteerd in het ruw endoplasmatisch reticulum, het golgi-complex en het trans-golgi-reticulum. De inhoud van de cytotoxische granules fungeert om de granzymes in het cytosol van de doelcel te laten binnendringen. De granules komen vrij in een immuunsynaps die wordt gevormd met een doelcel, waar perforine bemiddelt bij de aflevering van de granzymes in endosomen in de doelcel, en uiteindelijk in het cytosol van de doelcel. Granzymes maken deel uit van de familie van serine-esterasen. Zij zijn nauw verwant aan andere immuun-serine proteasen die tot expressie worden gebracht door aangeboren immuuncellen, zoals neutrofiele elastase en cathepsine G.

Granzym B activeert apoptose door activering van caspasen (vooral caspase-3), die vele substraten klieft, waaronder caspase-geactiveerd DNase om celdood te bewerkstelligen. Granzym B klieft ook het eiwit Bid, dat de eiwitten Bax en Bak rekruteert om de membraanpermeabiliteit van de mitochondriën te veranderen, waardoor cytochroom c vrijkomt (dat een van de onderdelen is die nodig zijn om caspase-9 via het apoptosoom te activeren), Smac/Diablo en Omi/HtrA2 (die de inhibitor van apoptose-eiwitten (IAP’s) onderdrukken), naast andere eiwitten. Granzym B klieft ook veel van de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor apoptose bij afwezigheid van caspase-activiteit. De andere granzymes activeren celdood door caspase-afhankelijke en caspase-onafhankelijke mechanismen.

Naast het doden van hun doelcellen, kunnen granzymes zich ook richten op intracellulaire ziekteverwekkers en deze doden. Granzymes A en B induceren dodelijke oxidatieve schade in bacteriën door componenten van de elektronentransportketen te klieven, terwijl granzym B virale eiwitten klieft om virale activering en replicatie te remmen. De granzymes binden zich rechtstreeks aan de nucleïnezuren DNA en RNA; dit bevordert hun splitsing van nucleïnezuurbindende eiwitten.

Nog recenter is aangetoond dat naast T-lymfocyten ook granzymes tot expressie komen in andere typen immuuncellen, zoals dendritische cellen, B-cellen en mestcellen. Daarnaast kunnen granzymes ook tot expressie komen in niet-immuuncellen zoals keratinocyten, pneumocyten en chondrocyten. Aangezien veel van deze celtypes ofwel geen perforine tot expressie brengen ofwel geen immunologische synapsen vormen, komt granzym B extracellulair vrij. Extracellulair granzym B kan zich ophopen in de extracellulaire ruimte bij ziekten die gepaard gaan met ontregelde of chronische ontsteking, hetgeen leidt tot afbraak van extracellulaire matrixproteïnen en belemmering van weefselgenezing en -opbouw. Extracellulair granzym B is betrokken bij de pathogenese van atherosclerose, aneurysma, vasculaire lekkage, chronische wondgenezing, en huidveroudering.