Articles /

Efavirenz (Sustiva)

Efavirenz (Sustiva) is een anti-HIV-geneesmiddel dat de hoeveelheid virus in het lichaam vermindert. Anti-HIV-medicijnen zoals efavirenz vertragen de schade aan het immuunsysteem en voorkomen het optreden van AIDS-gerelateerde ziekten.

Efavirenz behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekendstaat als non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s). Het enzym reverse transcriptase zet enkelstrengs viraal RNA om in DNA. Geneesmiddelen in de NNRTI-klasse stoppen de HIV-replicatie in cellen door te binden in de buurt van de actieve site van reverse transcriptase en de polymerase-activiteit te remmen.

Efavirenz, voorheen bekend onder de codenaam DMP 266, is ontwikkeld door Du Pont Pharma. Het werd in 1998 in de Verenigde Staten goedgekeurd voor de behandeling van HIV, en de Europese licentie werd in mei 1999 verleend.

Efavirenz wordt door Bristol-Myers Squibb onder de handelsnaam Sustiva op de markt gebracht in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Ierland, Frankrijk, Duitsland, Italië en Spanje. De handelsnaam Stocrin wordt gebruikt door Merck Sharp & Dohme, die het geneesmiddel in andere Europese landen, Australië, Brazilië, Latijns-Amerika, Zuid-Afrika en andere regio’s op de markt brengt. Er zijn talrijke generieke versies van efavirenz, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, beschikbaar.

Efavirenz is ook beschikbaar in een combinatiepil met drie geneesmiddelen, Atripla genaamd. Deze tablet is de eerste eenmaal daagse tablet die een compleet HIV-behandelingsregime bevat. Het bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine (FTC), en 300 mg tenofovir. Het werd goedgekeurd in de Verenigde Staten in juli 2006 en in de Europese Unie en Canada eind 2007.

Effectiviteit

Efavirenz (Sustiva) is een krachtig anti-HIV geneesmiddel dat in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen moet worden ingenomen. Het is bewezen dat het de HIV-1 viral load binnen zes maanden terugdringt tot minder dan 400 kopieën/ml bij 60 tot 80% van de mensen die nog niet eerder een HIV-behandeling hebben gehad. Efavirenz is niet werkzaam tegen HIV-2.

Efavirenz wordt sinds 2002 aanbevolen als bestanddeel van eerstelijns antiretrovirale behandeling op grond van studies die aantonen dat mensen die worden behandeld met op efavirenz gebaseerde combinaties betere resultaten boeken dan mensen die worden behandeld met proteaseremmers of met nevirapine. (Staszewski) (Tashima) (Arribas) (Schafer) (Robbins) (INITIO) (van Leth) (Riddler)

Nieuwe studies hebben aangetoond dat de integraseremmer dolutegravir effectiever is dan efavirenz, en dat de NNRTI rilpivirine beter wordt verdragen (hoewel minder effectief dan efavirenz bij mensen met een hoge viral load, meer dan 100.000 kopieën/ml).

Innemen

Efavirenz (Sustiva) wordt gedoseerd op 600 mg, ingenomen in de vorm van drie capsules van 200 mg of één tablet van 600 mg eenmaal per dag. Het geneesmiddel moet op een lege maag worden ingenomen voordat u naar bed gaat, om het risico op bijwerkingen te verminderen. Inname van het geneesmiddel met voedsel kan bij sommige mensen de geneesmiddelspiegel met maximaal 50% verhogen. Vette maaltijden kunnen de absorptie van efavirenz verhogen, wat op zijn beurt het risico op bijwerkingen kan verhogen, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling.

Zie Atripla voor informatie over het innemen van efavirenz als onderdeel van een combinatiepil met tenofovir en emtricitabine.

Glossary

resistentie

Een hiv-stam die resistent is tegen geneesmiddelen is een stam die minder gevoelig is voor de effecten van een of meer anti-hiv-geneesmiddelen als gevolg van een opeenhoping van hiv-mutaties in zijn genotype. Resistentie kan het gevolg zijn van een slechte therapietrouw of van overdracht van een reeds resistent virus.

effectiviteit

Hoe goed iets werkt (in reële omstandigheden). Zie ook ‘werkzaamheid’.

non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, de familie van antiretrovirale middelen waartoe efavirenz, nevirapine, etravirine, doravirine en rilpivirine behoren. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s) binden aan en blokkeren HIV reverse transcriptase (een HIV-enzym), waardoor wordt voorkomen dat HIV zich vermeerdert.

serum

Het heldere, niet-cellulaire deel van het bloed, dat antilichamen en andere eiwitten en chemische stoffen bevat.

antiretroviraal (ARV)

Een stof die werkt tegen retrovirussen, zoals HIV. Er zijn verschillende klassen antiretrovirale middelen, die worden gedefinieerd aan de hand van de stap van de virale replicatie waarop zij zich richten: nucleoside reverse transcriptaseremmers; non-nucleoside reverse transcriptaseremmers; proteaseremmers; entry-remmers; integraseremmers (strandtransferremmers).

Het is belangrijk het geneesmiddel volgens voorschrift in te nemen om de juiste spiegel van het geneesmiddel in het bloed te handhaven. Als de bloedspiegels van het geneesmiddel te laag worden, bevordert dit de ontwikkeling van resistentie tegen efavirenz en kan dit de toekomstige behandelingsmogelijkheden beïnvloeden.

Efavirenz is ook verkrijgbaar als oplossing voor gebruik bij kinderen en bij mensen die de tabletten of capsules niet kunnen innemen.

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen van efavirenz treden op in de hersenen. Uit proeven is gebleken dat 14 tot 50% van de mensen die efavirenz innemen in de eerste maanden van de behandeling bijwerkingen ontwikkelen, waaronder slaperigheid of slapeloosheid, duizeligheid, levendige dromen en nachtmerries, verwardheid, abnormaal denken, verminderde concentratie, geheugenverlies, agitatie, zich ‘buiten zinnen’ of ‘stoned’ voelen, hallucinaties, waanideeën, euforie en depressie. (Gallego) Sommige van deze bijwerkingen worden toegeschreven aan de nadelige invloed die efavirenz heeft op de slaap.

Het bestaan van de psychiatrische bijwerkingen van efavirenz, waaronder depressie, suïcidale ideatie, agressie, paranoia en manie, is omstreden. Sommige studies hebben geen verband gevonden tussen deze effecten en het gebruik van efavirenz. (Journot) Als ze echter reëel zijn, is het zeker dat ze zeldzaam zijn, hoewel ze misschien vaker voorkomen bij mensen met een voorgeschiedenis van psychiatrische stoornissen. (Boly) Slechts 1% van de mensen in trials stopte met efavirenz vanwege psychiatrische bijwerkingen.

Bijwerkingen komen het meest voor in de eerste twee tot vier weken van de behandeling, waarna ze de neiging hebben sterk af te nemen. (Clifford) Er zijn echter aanwijzingen dat symptomen zoals lichte angst en nare dromen bij de helft van de mensen langer dan zes maanden kunnen aanhouden, of zelfs terwijl de behandeling wordt voortgezet. (Hawkins) (Moyle) (Fumaz) Ondanks hun frequentie ervaren de meeste mensen slechts milde tot matige symptomen en uit onderzoek blijkt dat slechts 3% van de mensen stopt met het innemen van efavirenz vanwege bijwerkingen.

De fabrikant beveelt momenteel aan efavirenz in te nemen voordat men naar bed gaat, omdat de gevoelens van duizeligheid en angst waarschijnlijk het hevigst zijn in de uren die voorafgaan aan de piek in de medicijnspiegel, meestal ongeveer vier uur na dosering. Tot de helft van de mensen geeft er echter de voorkeur aan efavirenz ’s morgens in te nemen, om nare dromen, een verstoorde slaap en slaperigheid ’s morgens te voorkomen, die aan het geneesmiddel worden toegeschreven. (Skeie)

Omwille van een genetische variatie zullen sommige mensen efavirenz trager metaboliseren dan anderen. Deze variatie komt veel voor bij mensen met een zwarte Afrikaanse achtergrond en kan het risico op bijwerkingen vergroten. (Burger) (Haas) (Rodriguez-Novoa)Genetische tests voor deze variatie zijn momenteel niet beschikbaar. Therapeutic drug monitoring kan worden gebruikt om mensen te identificeren die worden blootgesteld aan hoge concentraties efavirenz.

Rash komt ook vaak voor bij mensen die efavirenz gebruiken, bij ongeveer een kwart van de mensen in trials. Uitslag kan meestal worden bestreden met antihistaminica en verdwijnt meestal binnen een maand na aanvang van de behandeling met efavirenz.

Gynaecomastie (vergroting van de borsten) is waargenomen bij een klein aantal mensen dat efavirenz gebruikt. (Mira) (Qazi) Een overgevoeligheidsreactie op efavirenz is ook gemeld bij twee personen. De symptomen omvatten huiduitslag, koorts, buikpijn, diarree, droge hoest en geelzucht. (Bossi)

Resistentie

Zoals bij alle andere anti-HIV geneesmiddelen, kunnen HIV-stammen die resistent zijn tegen efavirenz (Sustiva) worden overgedragen of na een periode van behandeling opduiken. Het ontstaan van resistente stammen valt samen met een afname van de werkzaamheid van het geneesmiddel. Zelfs kleine hoeveelheden overgedragen efavirenz-resistent virus kunnen ook de werkzaamheid van het geneesmiddel verminderen. Als de bloedspiegels van het geneesmiddel te laag worden, zal dit de ontwikkeling van resistentie tegen efavirenz bevorderen en kan dit de toekomstige behandelingsmogelijkheden beïnvloeden.

Gedragsinteracties

Hoewel efavirenz tegenwoordig zelden in combinatie met andere antiretrovirale middelen wordt gebruikt, verandert het de spiegels van de meeste proteaseremmers en is meestal een aangepaste dosering nodig. Efavirenz wordt niet toegediend met de andere NNRTI-geneesmiddelen etravirine en nevirapine vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen. (van Leth)

De volgende geneesmiddelen dienen te worden vermeden bij gebruik van efavirenz omdat de mogelijkheid van verminderd metabolisme bij inname van efavirenz mogelijk kan leiden tot levensbedreigende bijwerkingen zoals hartritmestoornissen, langdurige sedatie, of ademnood:

  • Astemizol (Hispaniola)
  • Bepidril (Visor). Vascor stopgezet door fabrikant
  • Cisapride (Repulsed). Stopgezet in de VS
  • Dihydroergotamine, ergotamine, ergonovine, &derivaten van moederkoren (Cafatine, Ergomar, Migranal)
  • Midazolam (Hyponovel, Versed)
  • Pimozide (Orap)
  • Terfenadine (Triludine, Teldane, Seldane). Drug discontinued in US
  • Triazolam (Halcion) dient te worden vermeden vanwege de verlaagde serumspiegels; gebruik van lorazepam, oxazepam, of temazepam kan worden overwogen.

Andere geneesmiddelen die moeten worden vermeden bij gebruik van efavirenz (Sustiva) zijn:

  • Amodiaquine (Cameoing, Flavouring), vanwege het risico op verhoogde leverenzymen
  • Claritromycine (Claiosip, Klaricid, Klaricid XL, Bioxin) verlaagde spiegels en er zijn hoge incidenties van huiduitslag gemeld. Gebruik van azithromycine kan worden overwogen
  • Gingko biloba kan de efavirenz-spiegel verlagen (Wiegman)
  • Hypericine (sint-janskruid) kan de efavirenz-spiegel verlagen
  • Melkdistel heeft een mogelijke interactie.

De volgende geneesmiddelen moeten in niet-standaard doses worden toegediend bij mensen die efavirenz gebruiken:

  • Anticoagulantia. Warfarine (Coumadin) niveaus kunnen worden verhoogd of verlaagd. INR bewaken en warfarine zo nodig aanpassen.
  • Anticonvulsiva. Fenytoïne (Epanutin, Dilantin), fenobarbital (Luminol), en carbamazepine (Tegretol) moeten mogelijk in lagere doses worden gegeven om verlaging van de efavirenz-spiegel te voorkomen. De plasmaspiegel van anticonvulsiva moet worden gecontroleerd of eventueel therapeutic drug monitoring voor efavirenz moet worden gebruikt. (Robertson) Alternatieve anticonvulsiva die kunnen worden overwogen zijn valproïnezuur, lamotrigine, levetiracetam, of topiramaat.
  • Antidepressiva. Sertraline (Zoloft) niveaus kunnen worden verlaagd wanneer gegeven met efavirenz.
  • Antifungale middelen. Itraconazol (Sporanox) en ketoconazol (Nizoral) kunnen een verlaagde plasmaconcentratie hebben. Voriconazol (Vfend) wordt gewoonlijk niet gelijktijdig met efavirenz voorgeschreven vanwege het risico van lage voriconazol/verhoogde efavirenz-spiegels. Indien gelijktijdig gebruik nodig is, moet de dosering voriconazol worden verhoogd van 200 naar 400 mg en om de 12 uur worden toegediend; de eenmaal daagse dosering efavirenz moet worden verlaagd van 600 naar 300 mg.
  • Anti-infectiva. Rifabutine (Mycobutine) daalt met 35%, dus overweeg rifabutine eenmaal daags te doseren van 450-600 mg, of 3 maal per week 600 mg, als efavirenz niet samen met een proteaseremmer wordt gegeven.(Weiner) (Adult Prevention and Treatment of Opportunistic Infections Guidelines Working Group) Rifampicine (Rifadin, Rimactane) dient niet te worden gebruikt bij mensen die antiretrovirale therapie volgen op basis van een proteaseremmer. Aangezien rifampicine de efavirenz-spiegel met gemiddeld 25% verlaagt, moeten personen die de normale efavirenz-dosis van 600 mg eenmaal daags gebruiken, worden gecontroleerd op respons. Bij personen die meer dan 60 kg wegen, moet worden overwogen de dagelijkse dosis te verhogen tot 800 mg. Uit de resultaten van de Britse CHIC-studie blijkt dat zwarte etniciteit geassocieerd was met hogere efavirenz-spiegels en dat een hoger gewicht bijdroeg tot lagere efavirenz-concentraties. (Stöhr) Uit een eerdere studie bij Thaise patiënten, die overwegend minder dan 55 kg wogen, bleek dat de dosis van 600 mg efavirenz effectief was. (Manosuthi)
  • Antimalarialen. De serumspiegels van artemether en mefloquine kunnen dalen, zodat controle nodig is (d.w.z. mefloquineserumspiegel, parasietentelling op bloeduitstrijkje, klinische tekenen van verbetering).
  • Chemotherapiemiddelen paclitaxel tamoxifen, vinblastine en vincristine kunnen verlaagde serumconcentraties hebben; de medicijnspiegels moeten worden gecontroleerd.
  • Contraceptiva. Ethinyl-oestradiol kan een interactie hebben met efavirenz. Gebruik van barrière-anticonceptie wordt aanbevolen naast orale anticonceptiva om zwangerschap te voorkomen.
  • Immunosuppressiva. Cyclosporine (Neoral, Sandimmune), sirolimus, tacrolimus, geneesmiddelen die voornamelijk na transplantatiechirurgie worden gebruikt, moeten worden gedoseerd overeenkomstig de serumspiegels, aangezien elk van deze geneesmiddelen kan worden verlaagd wanneer het samen met efavirenz wordt ingenomen. (Tseng)
  • Opioiods. Methadonhydrochloride (Methadose) moet mogelijk in een hogere dosis worden toegediend bij mensen die efavirenz innemen. (Clarke) De dosis moet in stappen van 10 mg worden verhoogd als onttrekkingsverschijnselen optreden.
  • Statines. Atorvastatine (Lipitor), pravastatine (Pravachol) en simvastatine (Zocor) moeten wellicht in een hogere dosis worden gegeven om de beoogde lipidedoelen te bereiken, maar moeten worden gecontroleerd om mogelijke toxiciteit te voorkomen. (Gerber)

Efavirenz kan een vals-positief resultaat veroorzaken als de CEDIA DAU Multi-Level THC assay wordt gebruikt. Andere soorten tests verwarren efavirenz en cannabis niet.

Kinderen

Efavirenz (Sustiva) is in de Europese Unie en de Verenigde Staten goedgekeurd voor gebruik bij kinderen met een HIV-infectie van drie jaar en ouder. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen, wordt de dosis aangepast aan het gewicht. Er is een siroopformulering beschikbaar voor kinderen die capsules moeilijk kunnen innemen. Efavirenz is niet geëvalueerd bij kinderen jonger dan drie jaar of lichter dan 10 kg.

Zwangerschap

Efavirenz kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt, hoewel deskundigen in verschillende landen en regio’s tot verschillende conclusies zijn gekomen over wanneer het de voorkeur verdient om het te gebruiken. Efavirenz wordt in de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen als eerstelijnsmedicijn. Nationale richtlijnen in het Verenigd Koninkrijk bevelen nieuwere geneesmiddelen aan, maar raden het gebruik van efavirenz tijdens de zwangerschap niet af. Europese richtlijnen bevelen voortzetting van efavirenz tijdens de zwangerschap aan; voor vrouwen die een behandeling starten tijdens de zwangerschap kan efavirenz worden gebruikt als andere opties niet beschikbaar zijn. De richtlijnen van de Verenigde Staten, voor het laatst bijgewerkt in 2016, raden het gebruik van efavirenz in de eerste drie maanden van de zwangerschap af.

Vorige behandelingsrichtlijnen waarschuwden tegen het gebruik van efavirenz tijdens de zwangerschap op basis van bevindingen uit dierstudies en een klein aantal casusrapporten van neurale buisdefecten bij zuigelingen die tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap aan efavirenz werden blootgesteld. (Fundaro)

Het is nu duidelijk dat geboorteafwijkingen niet in een hoger tempo voorkomen bij zuigelingen die zijn blootgesteld aan efavirenz.

Een systematische review en meta-analyse van 23 studies, gepubliceerd in 2014, toonde aan dat behandeling met efavirenz tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap het risico op geboorteafwijkingen niet verhoogde. Onder kinderen geboren uit vrouwen die in het eerste trimester efavirenz kregen, was de totale incidentie van geboorteafwijkingen 1,6%, en de prevalentie van neurale buisdefecten was 0,05%. Beide cijfers liggen zeer dicht bij de cijfers voor de algemene bevolking in veel ontwikkelde en ontwikkelingslanden. (Ford)

Leave a Reply