Cerebrale Malaria

Cerebrale malaria is de meest voorkomende complicatie en doodsoorzaak bij ernstige P. falciparum infectie. Bij falciparum malaria is 10% van alle opnames en 80% van de sterfgevallen te wijten aan de betrokkenheid van het CZS. Aan de andere kant komen CNS manifestaties vrij vaak voor bij malaria en het kan niet alleen te wijten zijn aan ernstige P. falciparum infectie, maar ook aan hoge koorts en antimalaria medicijnen. Daarom is het uiterst belangrijk om deze te onderscheiden om onnodige ongerustheid en onjuiste behandeling te voorkomen.

Manifestaties van cerebrale disfunctie omvatten elke graad van verminderd bewustzijn, delirium, abnormale neurologische tekenen, en focale en gegeneraliseerde convulsies. Bij ernstige P. falciparum malaria kan de neurologische disfunctie zich plotseling manifesteren na een gegeneraliseerde aanval of geleidelijk over een periode van uren.

Oorzaken van neurologische manifestaties bij malaria:

• Hoge koorts alleen al kan bewustzijnsstoornissen, koortsstuiptrekkingen (bij kinderen) en psychose veroorzaken. Deze verschijnselen verdwijnen met de daling van de lichaamstemperatuur. Zulke gevallen en patiënten met een ongestoord bewustzijn na toevallen hebben meestal een goede prognose.
• Antimalaria medicijnen zoals chloroquine, kinine, mefloquine en halofantrine kunnen ook gedragsveranderingen, convulsies, hallucinaties en zelfs psychose veroorzaken. Afwezigheid van hoge koorts en falciparum parasitemie kan op een dergelijke mogelijkheid wijzen.
• Hypoglykemie, hetzij ten gevolge van ernstige malaria of ten gevolge van geneesmiddelen zoals kinine, kan zich ook met soortgelijke verschijnselen voordoen. Hypoglykemie komt vaker voor tijdens de zwangerschap. Het kan de moeite waard zijn deze mogelijkheid in ALLE gevallen te overwegen en 25-50% dextrose intraveneus toe te dienen.
• Hyponatriëmie, meestal bij ouderen en veroorzaakt door herhaaldelijk braken, is een andere belangrijke oorzaak van neurologische manifestaties.
• Ernstige anemie en hypoxemie kunnen ook cerebrale disfunctie veroorzaken, vooral bij kinderen.
• Er kunnen andere oorzaken zijn voor neurologische disfunctie bij patiënten met malaria zoals vaatziekten, andere neurologische infecties en ziekten. Focale neurologische stoornissen, rigiditeit van de nek, fotofobie, papiloedeem en neurologische sequelae zijn zeer zeldzaam bij falciparum malaria en een dergelijk beeld zou daarom deze andere mogelijkheden suggereren.

Een strikte definitie van cerebrale malaria is aanbevolen voor de duidelijkheid en dit vereist de aanwezigheid van unarousable coma, uitsluiting van andere encephalopathieën en bevestiging van P. falciparum infectie. Dit vereist de aanwezigheid van P. falciparum parasitemie en de patiënt moet in coma zijn met een Glasgow Coma Scale score van 9 of minder, en andere oorzaken (b.v. hypoglycemie, bacteriële meningitis en virale encefalitis) moeten uitgesloten zijn. Om cerebrale malaria te onderscheiden van voorbijgaande postictale coma’s moet de bewusteloosheid minstens 30 minuten na een convulsie aanhouden. Hoe dieper het coma, des te slechter is de prognose. Zo nodig moet een lumbaalpunctie worden verricht om bacteriële meningitis uit te sluiten. Alle patiënten met P. falciparum malaria met neurologische verschijnselen van enige graad moeten echter worden behandeld als gevallen van cerebrale malaria.

Pathofysiologie: Cerebrale malaria is de belangrijkste complicatie van falciparum malaria. De pathofysiologie ervan is echter niet volledig begrepen. Het fundamentele onderliggende defect lijkt verstopping van de cerebrale microcirculatie door de geparasiteerde rode cellen te zijn. Deze cellen ontwikkelen noppen op hun oppervlak en ontwikkelen verhoogde cytoadherente eigenschappen, waardoor zij de neiging hebben zich vast te hechten aan het endotheel van haarvaten en venulen. Dit leidt tot sequestratie van de parasieten in deze dieper gelegen bloedvaten. Ook het rozetten van de geparasiteerde en niet-geparasiteerde rode cellen en de verminderde vervormbaarheid van de geïnfecteerde rode cellen vergroten de verstopping van de microcirculatie. Er is waargenomen dat de aanhechting groter is bij de rijpe parasieten. Verstopping van de cerebrale microcirculatie leidt tot hypoxie en verhoogde lactaatproductie als gevolg van anaërobe glycolyse. De parasitaire glycolyse kan ook bijdragen tot de lactaatproductie. Bij patiënten met cerebrale malaria zijn de C.S.F. lactaatspiegels hoog en significant hoger bij fatale gevallen dan bij overlevenden. De aanhangende erytrocyten kunnen ook de uitwisseling van gassen en substraten in de hersenen belemmeren. Volledige belemmering van de bloedstroom is echter onwaarschijnlijk, aangezien de overlevenden zelden blijvende neurologische stoornissen vertonen.

De vasculaire permeabiliteit blijkt licht verhoogd te zijn, maar bij beeldvormend onderzoek zijn geen duidelijke aanwijzingen voor cerebraal oedeem gevonden. 80% van de kinderen met cerebrale malaria heeft een verhoogde ICT, eerder te wijten aan een verhoogd cerebraal bloedvolume en biomassa dan aan een verhoogde permeabiliteit. Het mechanisme van coma is niet duidelijk bekend. Verhoogde cerebrale anaërobe glycolyse, interferentie met neurotransmissie door afgezonderde en zeer metabolisch actieve parasieten zijn als oorzaak aangewezen. Cytokinen induceren stikstofmonoxide synthese in leukocyten, gladde spiercellen, microglia en endotheel en NO is een krachtige remmer van neurotransmissie.

Zie Pathologie

Neurologische verschijnselen bij cerebrale malaria:

Volgens de definitie moet de patiënt een onstabiele coma hebben, niet reagerend op schadelijke stimuli met een Glasgow coma schaal van <7/15. Een lichte stijfheid van de nek kan worden gezien, maar stijfheid van de nek en fotofobie en tekenen van verhoogde intracraniële spanning zijn afwezig. Retinale hemorragieën komen in ongeveer 15% van de gevallen voor, exsudaten zijn zeldzaam. De pupillen zijn normaal. Papiloedeem is zeldzaam en zou andere mogelijkheden moeten suggereren. Een verscheidenheid van voorbijgaande afwijkingen van de oogbewegingen, in het bijzonder dysconjugate gaze, worden waargenomen. Vaste kaaksluiting en tandenknarsen (bruxisme) komen vaak voor. Pruilen kan voorkomen of een pruilliplex kan elliciteerbaar zijn, maar andere primitieve reflexen zijn gewoonlijk afwezig. De hoornvliesreflexen blijven behouden, behalve in geval van diepe coma. Motorische afwijkingen zoals decerebrate rigiditeit, decorticate rigiditeit en opisthotonus kunnen voorkomen. Diepe schokken en plantaire reflexen zijn variabel. Abdominale en cremasterische reflexen zijn niet elliciteerbaar. Deze tekenen helpen bij het onderscheiden van gedragsproblemen ten gevolge van koorts met een andere oorzaak.

Deze patiënten kunnen ook anemie, geelzucht en hepatosplenomegalie hebben.

Onderzoeken: Een lumbaalpunctie en CSF-analyse kan nodig zijn in alle twijfelgevallen en om geassocieerde meningitis uit te sluiten. Bij malaria is de liquordruk normaal tot verhoogd, de vloeistof is helder en het aantal WBC’s is minder dan 10/µl; het eiwit- en melkzuurgehalte zijn verhoogd.

EEG kan niet-specifieke afwijkingen vertonen. CT-scan van de hersenen is gewoonlijk normaal.

Malariaire retinopathie:

In een groot, prospectief autopsie-onderzoek bij kinderen die in Malawi met cerebrale malaria stierven, werd vastgesteld dat malariaire retinopathie beter dan enig ander klinisch of laboratoriumkenmerk malaria van niet-malariaire coma kon onderscheiden. De malaria-retinopathie bestaat uit vier hoofdbestanddelen: netvlieswitheid, vaatveranderingen, netvliesbloedingen, en papilledema. De eerste twee van deze abnormaliteiten zijn specifiek voor malaria, en worden niet gezien bij andere oculaire of systemische aandoeningen.

Zie Beare NAV, Taylor TE, Harding SP, Lewallen S, Molyneux ME. Malarial Retinopathy: A Newly Established Diagnostic Sign in Severe Malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2006;75(5):790-797. Volledige tekst beschikbaar op http://www.ajtmh.org/cgi/content/full/75/5/790

Er is ook een geval van ernstige netvliesbleekheid gemeld bij een volwassene met cerebrale malaria.

Zie Maude RJ, Hassan MU, Beare NAV. Severe Retinal Whitening in an Adult with Cerebral Malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg., 2009;80(6):881. Beschikbaar op http://www.ajtmh.org/cgi/reprint/80/6/881

Cerebrale malaria bij kinderen

Beheersing:

1. Verpleegkundige zorg: Nauwgezette verpleging is het belangrijkste aspect van het beheer bij deze patiënten.

• Zorg voor een heldere luchtweg. Bij langdurige, diepe coma’s kan endotracheale intubatie geïndiceerd zijn.
• Draai de patiënt om de twee uur.
• Vermijd vuile en natte bedden.
• Comatosepatiënten moeten in een half liggende positie worden gebracht om het risico van aspiratie te verminderen.
• Naso-gastrische aspiratie om aspiratiepneumonie te voorkomen.
• Houd een strikte intake/outputregistratie bij. Let op sterk gekleurde of zwarte urine.
• Controleer de vitale functies om de 4-6 uur.
• Verschanderingen in het sensoriumniveau, optreden van convulsies moeten ook worden geobserveerd.
• Als de temperatuur hoger is dan 390 C, moeten lauwe sponzen en ventileren worden gedaan.
• De serumnatriumconcentratie, de arteriële kooldioxydespanning, de bloedglucose en de arteriële lactaatconcentratie moeten regelmatig worden gecontroleerd.

2. Een urinekatheter kan worden ingebracht om de urineproductie te controleren.

3. Aanvallen moeten onmiddellijk worden behandeld met anti-epileptica, maar het profylactische gebruik ervan staat nog ter discussie. Diazepam door langzame intraveneuze injectie, (0,15 mg/kg, maximum van 10 mg), of intrarectaal (0,5-1,0 mg/kg), of intramusculaire paraldehyde zijn de geneesmiddelen van keuze.

4. Dien het volgende niet toe: Corticosteroïden; andere ontstekingsremmende middelen; oedeemremmende middelen zoals mannitol, ureum, invertsuiker; laag moleculair gewicht dextran; adrenaline; heparine; pentoxifylline; hyperbare zuurstof; ciclosporine etc. De werkzaamheid van hypertonisch mannitol bij de behandeling van hersenoedeem is niet bewezen. Therapie met monoklonale antilichamen tegen TNF-a verkort de duur van de koorts, maar heeft geen invloed op de mortaliteit bij patiënten met ernstige en gecompliceerde malaria, en kan de morbiditeit als gevolg van neurologische sequelae verhogen. Hoewel in het verleden corticosteroïden werden gebruikt om patiënten met cerebrale malaria te behandelen, heeft een gecontroleerd onderzoek aangetoond dat deze schadelijk zijn. De patiënten die dexamethason kregen, hadden een langere comaduur en een slechter resultaat dan de patiënten die alleen antimalaria-chemotherapie kregen. De resultaten van studies met antipyretica, pentoxifylline, hyperimmuun serum en ijzerchelatoren (deferoxamine) hebben geen effect op het resultaat aangetoond.

5. Antimalaria behandeling: Parenterale kinine is van oudsher de behandeling bij uitstek voor cerebrale malaria. Van artemisinederivaten is bewezen dat zij even doeltreffend, zo niet doeltreffender zijn bij de behandeling van cerebrale malaria. (Voor bijzonderheden zie Behandeling van ernstige P. falciparum malaria)

Prognose: Cerebrale malaria heeft een sterftecijfer van ongeveer 20% bij volwassenen en 15% bij kinderen. Resterende stoornissen zijn ongebruikelijk bij volwassenen (<3%). Ongeveer 10% van de kinderen (vooral die met recidiverende hypoglykemie, ernstige anemie, herhaalde toevallen en diepe coma), die cerebrale malaria overleven, kunnen persisterende neurologische stoornissen hebben.

Cerebellaire disfunctie: In zeldzame gevallen van falciparum malaria kan zich een cerebellaire ataxie voordoen met een ongestoord bewustzijn. Dit kan zelfs 3-4 weken na een aanval van falciparummalaria optreden. Het herstelt volledig na 1-2 weken.

Malaria-psychose: Af en toe kunnen patiënten met malaria zich presenteren met een organisch hersensyndroom. Vaker kan het ontstaan als gevolg van geneesmiddelen zoals chloroquine en mefloquine. Het kan zich ook ontwikkelen tijdens de herstelperiode na aanvallen van verder ongecompliceerde malaria. Malaria kan ook een reeds bestaande psychiatrische ziekte verergeren. Patiënten kunnen zich manifesteren met depressie, paranoia, waanideeën en persoonlijkheidsveranderingen. De meeste hiervan zijn zelfbeperkend en verbeteren binnen enkele dagen.

In een studie van 118 gevallen van malaria in Mangalore, vonden Nagesh Pai, Satish Rao en B.S. Kakkilaya uiteenlopende psychiatrische manifestaties. De meeste van deze patiënten waren al onder behandeling van antimalaria op het moment dat zij werden doorverwezen naar de psychiatrische dienst (ongepubliceerde gegevens).

1. Andrej Trampuz, Matjaz Jereb, Igor Muzlovic, Rajesh M Prabhu. Klinisch overzicht: Ernstige malaria Critical Care 2003;7:315-323 Beschikbaar op http://ccforum.com/content/7/4/315
2. Guidelines for the treatment of malaria. Wereldgezondheidsorganisatie. Genève, 2006. pp 41-61. Beschikbaar op http://apps.who.int/malaria/docs/TreatmentGuidelines2006.pdf