ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 werd oorspronkelijk bij muizen getest tegen het effect van de muscarine-receptorantagonist scopolamine, die een leerstoornis induceert. Van M1 receptor agonisten is bekend dat zij de door scopolamine veroorzaakte amnesie omkeren. Scopolamine wordt gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson en reisziekte door de afscheiding van maag en darmen te verminderen en kan ook de zenuwsignalen naar de maag verminderen. Dit gebeurt via competitieve remming van muscarinereceptoren. Muscarinereceptoren zijn betrokken bij de vorming van zowel kortetermijn- als langetermijngeheugens. Uit experimenten met muizen is gebleken dat M1- en M3-receptoragonisten de vorming van amyloïd-bèta afremmen en gericht zijn tegen GSK-3B. Bovendien activeert stimulatie van de M1-receptor AF267B, dat op zijn beurt β-secretase blokkeert, dat het amyloïde precursor-eiwit splitst om het amyloïde-beta peptide te produceren. Deze amyloïd-bèta-peptiden aggregeren samen tot plaques. Dit enzym is betrokken bij de vorming van Tau-plaques, die vaak voorkomen bij de ziekte van Alzheimer. Daarom. M1 receptor activatie blijkt de tau hyperfosforylering en amyloid-beta accumulatie te verminderen.

Sigma1 activatie blijkt alleen betrokken te zijn bij lange termijn geheugen processen. Dit verklaart gedeeltelijk waarom ANAVEX2-73 effectiever lijkt te zijn in het omkeren van scopolamine-geïnduceerde lange-termijn geheugenproblemen in vergelijking met korte-termijn geheugentekorten. De sigma-1 receptor bevindt zich op mitochondria-geassocieerde endoplasmatisch reticulum membranen en moduleert de ER stress respons en de lokale calciumuitwisselingen met de mitochondria. ANAVEX2-73 verhinderde Aβ25-35-geïnduceerde toename van lipide peroxidatie niveaus, Bax/Bcl-2 ratio en cytochroom c-vrijgave in het cytosol, die indicatief zijn voor verhoogde toxiciteit. ANAVEX2-73 remt de mitochondriale respiratoire disfunctie en voorkomt daardoor oxidatieve stress en apoptose. Dit geneesmiddel verhindert het optreden van oxidatieve stress. ANAVEX2-73 vertoont ook anti-apoptotische en anti-oxidant activiteit. Dit komt deels doordat sigma-1 agonisten de anti-apoptofactor Bcl-2 stimuleren als gevolg van reactieve zuurstofspecies afhankelijke transcriptionele activering van de nucleaire factor kB. Resultaten van Maurice (2016) tonen aan dat sigma1-verbindingen een beschermend potentieel bieden, zowel alleen als mogelijk met andere middelen zoals donepezil, een acetylcholinesteraseremmer, of de memantine, een NMDA-receptorantagonist.