Epidiolex

WARNINGS

PRECAUTIONSセクションの一部として含まれる。

PRECAUTIONS

Hepatocellular Injury

EPIDIOLEX は肝トランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼおよび/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）の用量依存性の上昇を引き起こすことがある。 LGSおよびDS（10および20mg/kg/日の用量）ならびにTSC（25mg/kg/日の用量）を対象とした対照試験において、正常上限の3倍を超えるALT上昇の発生率は、プラセボ投与群の1％に対して、エピディオレックス投与群の13％（10および20mg/kg/日の用量）および12％（25mg/kg/日の用量）であり、エピディオレックスの投与量は、LGSおよびDS（10および20mg/kg/日の用量）において、プラセボ投与群の1％に匹敵しました。 ALTまたはASTの値がULNの20倍を超えたのは、EPIDIOLEX投与患者の1％未満であった。 EPIDIOLEX服用患者において、入院に関連するトランスアミナーゼの上昇が認められた症例がありました。 臨床試験において、血清トランスアミナーゼの上昇は通常、投与開始後2カ月間に起こりましたが、特にバルプロ酸を併用している患者さんでは投与開始後18カ月まで観察される症例もありました。 トランスアミナーゼ上昇の解消は、約3分の2の症例において、エピディオレックスの投与中止、またはエピディオレックスおよび／または併用するバルプロ酸の減量により起こりました。 トランスアミナーゼ上昇の危険因子

バルプロ酸とクロバザムの併用

ALT上昇の大部分は、バルプロ酸を併用している患者で発生しました。 クロバザムの併用も、バルプロ酸よりも程度は低いものの、トランスアミナーゼ上昇の発生を増加させた。 EPIDIOLEXで治療したLGSまたはDSの患者（10および20mg/kg/日の用量）では、ULNの3倍を超えるALT上昇の発生率は、バルプロ酸とクロバザムの併用群で30%、バルプロ酸（クロバザムなし）併用群で21%、クロバザム（バルプロ酸なし）併用群で4%、両剤併用群で3%となり、バルプロ酸併用群で1%、クロバザム併用群で3%、バルプロ酸併用群で2%、バルプロ酸併用群で3%となりました。 エピディオレックスで治療したTSC患者（25mg/kg/日）において、ULNの3倍を超えるALT上昇の発生率は、バルプロ酸とクロバザムの両方を併用している患者で20%、バルプロ酸（クロバザムなし）併用している患者で25%、クロバザム（バルプロ酸なし）併用している患者で0%、そしてどちらの薬剤も受けていない患者で6%であった。 肝酵素上昇が発現した場合は、バルプロ酸またはクロバザムの中止または用量調節を検討すること。

用量

トランスアミナーゼ上昇は一般に用量に関連している。 DSまたはLGS（10および20mg/kg/日）またはTSC（25mg/kg/日）の患者において、ULNの3倍を超えるALT上昇が、EPIDIOLEX 20または25mg/kg/日服用患者のそれぞれ17%および12%で報告されたのに対し、EPIDIOLEX 10mg/kg/日服用患者は1%にとどまりました。 ALT上昇のリスクは、第4試験において推奨維持量である25mg/kg/日を超える用量を投与されたTSC患者でより高かった（25%）。

Baseline Transaminase Elevations

ベースラインのトランスアミナーゼ値がULNを超えている患者は、EPIDIOLEX服用時にトランスアミナーゼ上昇を起こす率がより高くなった。 エピディオレックス20mg/kg/日服用患者を対象としたDSおよびLGS対照試験（第1、2、3試験）において、治療上必要とされるULNの3倍を超えるALT上昇の頻度は、ベースライン時のALTがULNを上回っていた場合は30%、正常範囲内の場合は12%であったのに対し、ベースライン時のALTがULNを上回っていた場合は、治療上必要とされるULNを超える頻度となりました。 エピディオレックス10mg/kg/日投与群では、ベースラインでALTがULNを上回っていた場合、3倍を超えるALT上昇を経験した患者はいなかったのに対し、ベースラインでALTが正常範囲にあった患者では2％であった。 エピディオレックス25mg/kg/日服用患者を対象としたTSC対照試験（第4試験）において、治療上緊急のULNの3倍および5倍を超えるALT上昇の頻度は、ベースラインでALTがULNを超えていた場合はいずれも11％であり、ベースラインでALTが正常範囲内にあった場合はそれぞれ12％および6％であった。

モニタリング

一般に、代替説明のないビリルビン上昇を伴うULNの3倍を超えるトランスアミナーゼ上昇は、重度の肝障害の重要な予測因子である。 肝酵素の上昇を早期に発見することで、重篤な転帰のリスクを低減できる可能性がある。 ベースラインのトランスアミナーゼ値がULNの3倍を超えて上昇し、ULNの2倍を超えるビリルビンの上昇を伴う患者は、エピディオレックスの治療を開始する前に評価を受けるべきです。

エピディオレックスによる治療の開始前に、血清トランスアミナーゼ値（ALTおよびAST）および総ビリルビン値を取得してください。 血清トランスアミナーゼ値及び総ビリルビン値は、エピディオレックスによる治療開始後1カ月、3カ月及び6カ月に測定し、その後は定期的に又は臨床的に指示された通りに測定する必要がある。 血清トランスアミナーゼ値および総ビリルビン値は、エピディオレックスの投与量の変更および肝臓に影響を与えることが知られている薬剤の追加または変更後、1カ月以内にも測定する必要があります。 バルプロ酸を服用している患者、またはベースラインで肝酵素が上昇している患者では、血清トランスアミナーゼとビリルビンのモニタリングをより頻繁に行うことを検討してください。

患者が肝機能障害を示唆する臨床症状または徴候（例, 原因不明の悪心、嘔吐、右上腹部痛、疲労、食欲不振、黄疸および/または暗色尿など）を発症した場合は、速やかに血清トランスアミナーゼおよび総ビリルビンを測定し、必要に応じてエピディオレックスによる治療を中断または中止してください。 トランスアミナーゼ値がULNの3倍以上、ビリルビン値がULNの2倍以上上昇した患者については、エピディオレックスの投与を中止してください。 ULNの5倍を超えるトランスアミナーゼの上昇が持続する患者も、治療を中止してください。 血清トランスアミナーゼの上昇が長引く患者は、他の原因が考えられないか評価する必要があります。 肝臓に影響を与えることが知られている併用薬（例：バルプロ酸、クロバザム）の用量調節を検討してください。

傾眠と鎮静

エピディオレックスは傾眠と鎮静を引き起こす可能性があります。 LGSおよびDSを対象とした対照試験（10および20mg/kg/日の用量）において、傾眠および鎮静（嗜眠を含む）の発現率は、プラセボ投与群の11%に対し、EPIDIOLEX投与群で32%（EPIDIOLEX 10および20mg/kg/日投与群でそれぞれ27%と34%）、概して用量と相関していました。 この割合はクロバザムを併用している患者でより高かった（クロバザムを併用しているEPIDIOLEX治療患者の46％に対し、クロバザムを併用していないEPIDIOLEX治療患者の16％）。 TSCを対象とした対照試験では、傾眠および鎮静（嗜眠を含む）の発現率は、EPIDIOLEX投与群（25mg/kg/日）では19％であり、プラセボ投与群では17％でありました。 また、クロバザムを併用している患者ではその割合が高かった（クロバザムを併用しているEPIDIOLEX投与患者の33％に対し、クロバザムを併用していないEPIDIOLEX投与患者の14％）。 一般に、これらの作用は治療初期に多くみられ、治療を継続することにより減少する可能性があります。 アルコールを含む他のCNS抑制剤は、エピディオレックスの傾眠および鎮静作用を増強する可能性があります。 処方者は、患者さんの傾眠と鎮静をモニターし、EPIDIOLEXが運転や機械操作の能力に悪影響を及ぼすかどうかを判断するのに十分な経験を積むまで、患者さんに運転や機械操作をしないよう助言すべきです。

Suicidal Behavior And Ideation

EPIDIOLEXなどの抗てんかん薬（AED）は、何らかの目的でこれらの薬を服用している患者さんの自殺思考または行動のリスクを増加します。 あらゆる適応症でAEDによる治療を受けている患者は、うつ病、自殺念慮または自殺行動の出現または悪化、あるいは気分または行動の異常な変化について監視する必要があります。

11種類のAEDを用いた199のプラセボ対照臨床試験（単剤および併用療法）のプール解析では、いずれかのAEDに無作為に割り付けられた患者は、プラセボに無作為に割り付けられた患者と比較して、自殺思考・行動のリスク（調整相対リスク 1.8, 95% CI:1.2, 2.7） がおよそ2倍であることが示されています。 治療期間中央値12週間のこれらの試験において、AED治療患者27863人における自殺行動または自殺念慮の推定発生率は0.43％であり、プラセボ治療患者16029人の0.24％と比較して、治療患者530人につき約1件の自殺念慮または自殺行動の増加が認められたことになる。 試験中の薬剤治療患者の自殺は4例で、プラセボ治療患者の自殺はなかったが、自殺に対する薬効について結論を出すには数が少なすぎる。

AEDによる自殺念慮または行動のリスク増加は、AEDによる薬剤治療を開始してから1週間と早くから見られ、評価対象の治療期間中継続した。 分析に含まれるほとんどの試験は24週間を超えていないため，24週間以降の自殺念慮や自殺行動のリスクは評価できなかった

自殺念慮や自殺行動のリスクは，分析データ中の薬剤間で概ね一貫していた。 様々な作用機序のAEDや様々な適応症のAEDでリスクが高まるという所見は、このリスクがあらゆる適応症に使用されるすべてのAEDに適用されることを示唆している。 また、分析した臨床試験において、年齢（5〜100歳）によるリスクの大きな違いは認められなかった。 表2に、評価対象となったすべてのAEDの適応症別の絶対危険度と相対危険度を示す

表2: プール解析における抗てんかん薬の適応症別自殺思考・行動のリスク

8.0

.9

4.3

1.9

適応症	Placebo patients with events per 1000 Patients	Drug patients with events per 1000 Patients	Relative Risk.の項をご参照ください。 相対リスク：薬剤投与患者におけるイベント発生率／プラセボ投与患者におけるイベント発生率	リスク差。 1,000人あたりのイベント発生薬剤患者数
てんかん	1.0	3.4	3.5	2.4
精神疾患	5.7	7.0	8.0	9.0	10.1	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	11.0	10.0	10.05	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
合計	2.4	1.8	1.8

てんかん患者の臨床試験では、自殺念慮や自殺行動の相対リスクは精神疾患などの患者の臨床試験より高かったが、絶対リスクの差はてんかんと精神疾患の適応で同じだった

エピディオレックスやその他のAEDの処方を検討する者は、自殺念慮や自殺行動のリスクと未病リスクのバランスをとる必要がある。 AEDが処方されるてんかんや他の多くの病気は、それ自体が罹患率と死亡率、そして自殺念慮や自殺行動のリスクの上昇と関連しています。 治療中に自殺願望や自殺行動が出現した場合、特定の患者におけるこれらの症状の出現が、治療中の病気と関連しているかどうかを検討してください。 EPIDIOLEXの臨床試験に参加した被験者の中には、副腎皮質ホルモンや抗ヒスタミン剤などの治療を必要とするそう痒症、紅斑、血管浮腫がありました。

EPIDIOLEXの成分に対して既知の過敏症またはその疑いがある患者は、臨床試験から除外されました。 EPIDIOLEXによる治療後に患者が過敏性反応を発症した場合、本剤の投与を中止する必要があります。 EPIDIOLEXは、カンナビジオールまたはゴマ油を含む本製品の成分に対して過去に過敏性反応を示した患者には禁忌です。

抗てんかん薬（AED）の休薬

ほとんどの抗てんかん薬と同様に、EPIDIOLEXも発作の頻度が増加してんかんの状態になる危険があるので一般に徐々に中止する必要があります 。

患者相談情報

介護者または患者さんに、FDA承認の患者向け添付文書（医薬品ガイドおよび使用説明書）を読むよう助言してください。

投与情報

エピディオレックスを処方された患者さんに、付属のアダプターと内服シリンジを使用するように助言してください。

肝細胞障害

肝酵素の上昇の可能性について患者に説明すること。 エピディオレックスによる治療前および治療中の定期的な肝実験値の測定と医療従事者による評価の重要性について患者と話し合ってください . 肝機能障害を示唆する臨床症状や徴候について、患者に助言してください（例．

眠気・鎮静

エピディオレックスが患者に悪影響を及ぼさないことが合理的に確認できるまで、自動車を含む危険な機械の操作について患者に注意を促す（例：…………………………）。

Suicidal Thinking And Behavior

患者、その介護者及びその家族に対し、エピディオレックスを含む抗てんかん薬は自殺思考及び自殺行動のリスクを高める可能性があり、うつ症状の出現又は悪化、気分又は行動の異常な変化、自殺思考、行動又は自傷思考の出現に注意するよう助言しています。 患者、介護者、家族には、懸念される行動を直ちに医療従事者に報告するよう指導してください。

抗てんかん薬（AED）の休薬

患者には、医療従事者と相談せずにエピディオレックスの使用を中止しないよう助言してください。

Pregnancy Registry

患者が妊娠した場合、またはEPIDIOLEX治療中に妊娠する予定がある場合は、医療従事者に通知するよう助言してください。 エピディオレックスを服用している女性が妊娠した場合、北米抗てんかん薬（NAAED）妊娠レジストリに登録するよう勧めてください。 この登録は、妊娠中の抗てんかん薬の安全性に関する情報を収集しています。

薬物検査

大麻薬物スクリーニングが陽性となる可能性について患者に助言してください。

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis And Mutagenesis

Carcinogenesis

カナビディオールの発がん性に関する十分な調査は行われていない。

変異原性

カンナビジオールはin vitro（エームス）およびin vivo（ラットコメットおよび骨髄小核）試験において遺伝毒性は陰性であった。

Impairment Of Fertility

雄及び雌ラットにカンナビジオール（0、75、150、250mg/kg/日）を交配前及び交配中、雌には妊娠初期に経口投与したが、生殖能力に悪影響は生じなかった。 また、最高用量を投与した場合、血漿中への曝露量（AUC）は、RHDが20 mg/kg/dayの場合、ヒトの約60倍、25 mg/kg/dayの場合、ヒトの約34倍であった。

特定集団における使用

妊娠

妊娠曝露登録

妊娠中にエピディオレックスなどの抗てんかん薬（AED）に曝露した女性の妊娠成績を監視する妊娠曝露登録があります。 妊娠中にエピディオレックスを服用している女性には、フリーダイヤル1-888-233-2334に電話するか、http://www.aedpregnancyregistry.org/にアクセスして北米抗てんかん薬（NAAED）妊娠レジストリに登録するよう勧めてください。

リスク概要

妊婦におけるエピディオレックス使用に関する発達リスクについて適切なデータは存在しません。 カンナビジオールの妊娠動物への投与により、治療用量でヒトと同程度（ウサギ）またはそれ以上（ラット）の母体血漿曝露量において、発達毒性（ラットでは胚胎児死亡率増加、ウサギでは胎児体重減少、ラット子孫では成長低下、性成熟遅延、長期神経行動変化、生殖系への悪影響）の証拠が得られた（動物データの項参照）。 米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な先天性異常及び流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4％及び15〜20％である。

Data

Animal Data

妊娠ラットに器官形成期を通じてカンナビジオール（0、75、150、250mg/kg/日）を経口投与すると、試験の最高用量で胚胎児死亡が発生した。 その他の薬物による母体及び発生への影響は認められなかった。 ラットにおける胚胎子毒性の無影響最高用量は、ヒトでの推奨用量（RHD）である20および25mg/kg/日において、それぞれヒトでの血漿カンナビジオール曝露量（AUC）の約16および9倍と関連していた。

妊娠ウサギに器官形成期を通じてカンナビジオール（0、50、80、125mg/kg/日）を経口投与すると、試験した最高用量で胎児の体重減少および胎児の構造変異が増加し、これは母体毒性にも関連していた。 ウサギの胚・胎児発生毒性に関する無影響レベルの母体血漿カンナビジオール曝露量は、RHDのヒトにおける曝露量よりも少なかった。

ラットにカンナビジオール（75、150、250mg/kg/日）を妊娠・授乳期を通じて経口投与したところ、中高用量で子虫に成長低下、性成熟遅延、神経行動変化（活動性低下）、雄生殖器発達（成虫の精巣は小さい）及び妊孕性に悪影響が観察されました。 これらの影響は，母体毒性を伴わない場合に発生した． ラットにおける出生前後の発達毒性に対する無影響量は、RHDが20および25mg/kg/日の場合、母親の血漿カンナビジオール曝露量がヒトの約9および5倍と関連していた。

授乳

リスク概要

ヒト乳中カンナビジオールとその代謝物の存在、授乳児への影響、乳量に対する影響はデータが存在しない。 母乳育児の発達と健康上の利点は、母親のエピディオレックスに対する臨床的必要性、エピディオレックスまたは母親の基礎疾患による母乳育児中の乳児への潜在的有害作用とともに考慮されるべきです。 これらの適応症におけるエピディオレックスの使用は、2歳以上のLGSおよびDSの患者さん、ならびに1歳以上のTSCの患者さんにおける適切かつ良好な対照試験により裏付けられています。

小児動物データ

カンナビジオールの投与（生後4～6日目に0又は15mg/kgを皮下投与し、0、100、150.を経口投与）。 幼若ラットを10週間飼育した結果、体重増加、雄性成熟遅延、神経行動学的影響（運動活性低下および聴覚驚愕性習慣化）、骨密度増加および肝臓肝細胞空胞化が認められました。 無影響量は設定されていない。 幼若ラットの発達毒性を引き起こす最低用量（15 sc/100 po mg/kg）は、RHDが20および25 mg/kg/日の場合、ヒトでのカンナビジオール曝露量（AUC）の約15および8倍に相当した。

老年期の使用

LGS、DS、TSC治療におけるEPIDIOLEXの臨床試験では、若い患者と異なる反応があるかどうかを判断するには55歳以上の患者を十分に含んでいない。 一般に、高齢の患者さんでは、肝機能、腎機能、心機能の低下や、疾患や他の薬物療法が併存していることが多いため、投与量の選択は慎重に行う必要があり、通常は投与範囲の下限値から開始されます。 軽度の肝障害のある患者さんでは、エピディオレックスの投与量調節は必要ありません。