ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 は、もともと学習障害を引き起こすムスカリン受容体拮抗薬スコポラミンの効果に対するマウスでの実験が行われました。 M1受容体作動薬は、スコポラミンによって引き起こされる健忘症を逆転させることが知られています。 スコポラミンは、胃や腸の分泌物を減少させることにより、パーキンソン病や乗り物酔いの治療に使用されており、胃への神経信号も減少させることができます。 これは、ムスカリン受容体の競合阻害によるものです。 ムスカリン受容体は、短期記憶と長期記憶の形成に関与しています。 マウスを使った実験では、M1およびM3受容体アゴニストがアミロイドベータの形成を阻害し、GSK-3Bを標的にすることが分かっています。 さらに、M1受容体の刺激はAF267Bを活性化し、アミロイド前駆体タンパク質を切断してアミロイドβペプチドを生成するβセクレターゼを阻害することがわかった。 このアミロイドベータペプチドが凝集してプラークを形成するのです。 この酵素は、アルツハイマー病でよく見られるタウ・プラークの形成に関与している。 したがって M1受容体の活性化は、タウの過リン酸化とアミロイドベータの蓄積を減少させるようです。

シグマ1の活性化は、長期記憶プロセスにのみ関与しているようです。 このことは、ANAVEX2-73がスコポラミンによって誘発された長期記憶障害を、短期記憶障害に比べてより効果的に回復させるように見える理由の一部を説明しています。 シグマ1受容体は、ミトコンドリア関連小胞体膜に存在し、小胞体ストレス応答とミトコンドリアとの局所的なカルシウム交換を調節しています。 ANAVEX2-73 は、Aβ25-35 による脂質過酸化レベルの上昇、Bax/Bcl-2 比、細胞質へのシトクロム c 放出を抑制し、毒性上昇を示唆する結果を示した。 ANAVEX2-73は、ミトコンドリアの呼吸機能障害を抑制するため、酸化ストレスやアポトーシスに対して予防的である。 本剤は、酸化ストレスの発現を抑制した。 ANAVEX2-73はまた、抗アポトーシスおよび抗酸化活性を示す。 これは、シグマ1アゴニストが、活性酸素種に依存した核因子kBの転写活性化により、抗アポトーシス因子Bcl-2を刺激することが一因であると考えられる。 Maurice（2016）の結果は、シグマ1化合物が単独で、あるいはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤のドネペジルやNMDA受容体拮抗剤のメマンティンなどの他の薬剤と併用する可能性があり、保護の可能性を提供することを示している＜6444＞。