咳反射

VI. 咳嗽の研究 性別は咳反射に影響するか？

咳反射は、咳を伴う呼吸器疾患と伴わない呼吸器疾患の様々な患者サブセットで検討されてきた。 例えば、喘息で咳のない患者は正常な反射を示すが、疾患が乾いた咳を伴う場合、感度の上昇が観察される。 これと同じ原理がACEIを使用している患者にも当てはまります .

藤村らは、咳嗽反射が一般に男性よりも女性の方が敏感であるかどうかを調べるために、非アトピックの男女で酒石酸による咳嗽の閾値を測定している … 研究対象者は、男性48名、女性23名の健康な非アトピー性ボランティアである。 被験者には、直接的なアレルギー歴も家族歴もなかった。 男性では、28人が非喫煙者（平均年齢25歳）、20人が喫煙者（平均年齢24歳）であった。 女性は全員非喫煙者であった。 すべての被験者は標準的なスパイロメトリーを受けた。

酒石酸は濃度の高い生理食塩水に溶解させた。 各被験者は、生理食塩水の対照溶液に続いて、徐々に濃度を上げていく酒石酸を吸入した。 ノーズクリップを装着したネブライザーから1分間隔で15秒間の潮流呼吸で吸入した。 咳が5回以上出るまで濃度を上げて吸入した。 咳嗽閾値は幾何平均値と平均標準誤差（GSEM）で表した。

非喫煙女性における咳嗽閾値の幾何平均値は10.3％（GSEM 1.27％）で、非喫煙男性（26.2％；GSEM 1.24％）より有意に低かった（p < 0.01 ）。 喫煙男性の咳嗽閾値は非喫煙男性より有意に低かった（p＜7718＞ 0.01）。＜4302＞＜7548＞なお、非喫煙男性、喫煙男性、女性では咳嗽閾値と身長の間に有意な相関は見られなかった。

酒石酸は、気道の刺激性受容体を刺激することで咳を誘発すると考えられている。 藤村は、咳の閾値と身長との間に相関がないことから、気道刺激性受容体は男性よりも女性の方が「敏感」であるかもしれないと結論づけた。 この研究では、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤が男性よりも女性でより頻繁に咳を誘発することについては直接触れていない。

より大規模な研究で、藤村はカプサイシンによる咳が男性よりも女性でより敏感かどうかを検討した。 カプサイシンは唐辛子の有効成分であり、主にC線維を刺激することによって咳を生じさせると推定されてきた . 4302>

健康で非喫煙、非アトピックのボランティア160名を、男性40名（24±2歳）、女性40名（22±2歳）を「若年成人」、男性40名（48±5歳）、女性40名（50±7歳）を「中高年」の4群のいずれかに登録し、咳と気道サイズの関係についてより幅広く検討した。 すべての被験者に身長，体重，スパイロメトリー測定を実施した． 各被験者は、酒石酸試験と同じ潮汐口呼吸法を用いて、対照液の後、徐々に濃度を上げていくカプサイシンを吸入した。 咳閾値は、5回以上の咳を誘発するカプサイシンの最低濃度と定義し、幾何平均値で表した。

若年および中年成人では、男性よりも女性で咳閾値が有意に低かった。 咳の閾値は、若年者と中年者の同性間で有意な差はなかった。 さらに，サブセット解析では，中高年群のうち閉経後の女性16名が，同じ群の閉経前の女性よりも有意に咳嗽閾値が低かった。 この結果は、ACEIに関連した咳が閉経後の女性でより頻繁に起こるという観察結果と一致した。 また、女性の咳感受性が高いことは、性ホルモンの存在に容易に起因しないことを示唆している。

同じ研究で、多重回帰により、年齢、身長、体重、強制生命維持能力（FVC）、初期肺機能（FEV1）/FVC比、性別の独立変数のうち、性別だけが従属変数の咳閾値に大きく影響したことが明らかになった。 この結果は、女性で小さいと予測される気道の大きさは、個人の咳嗽閾値を決定する上で重要な要因ではないことを示す更なる証拠となる。

この研究の結果は、以前の酒石酸の研究と一致しているが、カプサイシンの濃度を上げていく単呼吸入法による誘発咳に性差はないと報告したChoudryらの結果と対立している。 この2つの研究の矛盾は、吸入方法の違い（tidal breathing vs single inhalation）を反映していると思われる。 さらに、Choudryらの研究は、咳閾値の性差を調べるために特別にデザインされたものではなく、咳のない被験者、慢性非生産的咳、慢性生産的咳の被験者間の差を調べるためのものであった。 健康な女性と健康な男性で咳の閾値に違いがあるかどうかを調べるという特別な意図でデザインされた研究では、実際、高濃度のカプサイシンに対する1回呼吸チャレンジ法を用いて、女性の方が閾値が低いことが実証された

これまで紹介した研究では、健康なボランティアにおいて、女性はさまざまな吸入ツ反作用物質により敏感であることが示された。 しかし、これらの研究は、慢性咳嗽患者の咳嗽反射感受性に同様の性差が存在するかという問題には触れていない。 この問題に取り組むため、Kastelikらは118人の患者を登録し、カプサイシンとクエン酸の両方に対する咳感受性を、一息量計制御法を用いて測定した。 58.4±12.6歳の118人（女性68人）にクエン酸の投与が行われた。 そのうち57.8±12.9歳の101人（女性60人）にはカプサイシンも投与した。 2回（C2）および5回（C5）の咳を引き起こす咳止め剤の濃度を算出した。 C2およびC5の測定値は，いずれのツ反剤でも男性より女性で有意に低かった． さらに，クエン酸とカプサイシンのC2およびC5値には有意な相関があった． 患者を最終的な臨床診断に基づいて考察すると、喘息とGERDの2つが主な診断カテゴリーであった。 カプサイシンおよびクエン酸のC2およびC5値は、傾向が見られたものの、喘息患者のカプサイシンC2（p＝0.063）およびクエン酸C5（p＝0.092）を除き、両群とも女性患者の方が有意に低かった。 絶対値または予測値に対するパーセンテージで表される精神測定値は、一般に、男性患者のカプサイシンC5値とFEV1値（rs = 0.37, p = 0.03）を除いて、女性または男性患者のC2値またはC5値と有意な相関を示さなかった。 サブセット解析では、患者を55歳以上と<55歳の年齢群に分け、女性患者の生殖状態が咳反応に影響を与えるかどうかを調査した。 この研究は、慢性咳嗽患者において、男性と比較して女性はクエン酸とカプサイシンの両方に対して咳反射感受性が高いことを初めて明らかにしたものである。 さらに、反射感度とスパイロメトリー値との相関がほとんどないことから、咳嗽の性差はツリガネムシの沈着量の違いでは説明できないと思われた。 また、喘息とGERDの2つの原則的な診断項目においても同様の差が認められた。 おそらく、ACEI関連の咳嗽についても同様であるかどうかを検討するには、十分な数がなかったのであろう。 これまでの研究で、ACEIを使用している患者では咳反射が亢進することが示されているが、ACEIによる咳感受性の変化が、男性に比べて女性でより大きいか、有病率か、あるいはその両方かについては検討されていない

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