OMIM Entry – # 606812 – FUMARASE DEFICIENCY; FMRD

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Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché il deficit di fumarasi (FMRD) è causato da una mutazione omozigote o eterozigote composta nel gene della fumarato idratasi (FH; 136850) sul cromosoma 1q43.

Mutazione eterozigote nel gene FH può causare leiomiomatosi ereditaria e cancro a cellule renali (HLRCC; 150800).

Il deficit di fumarasi è un grave disordine metabolico autosomico recessivo caratterizzato da ipotonia precoce, profondo ritardo psicomotorio e anomalie cerebrali, come agenesia del corpo calloso, difetti giroscopici e ventricolomegalia. Molti pazienti mostrano distress neonatale, acidosi metabolica e/o encefalopatia (sintesi di Kerrigan et al., 2000 e Mroch et al., 2012).

Zinn et al. (1986) hanno riportato il caso di un neonato maschio con encefalopatia mitocondriale che ha presentato a 1 mese di età con mancata crescita, ritardo nello sviluppo, ipotonia, atrofia cerebrale, acidemia lattica e piruvica e aciduria fumarica. Il paziente è morto a 8 mesi di età. I mitocondri isolati dal muscolo scheletrico hanno mostrato difetti selettivi nell’ossidazione del glutammato e del succinato, mentre i mitocondri epatici isolati li ossidavano normalmente. L’attività della fumarasi era praticamente assente nei mitocondri di entrambe le fonti. Gli omogenati del fegato e del muscolo mostravano anche un’attività fumarasica molto ridotta, indicando che anche la forma citosolica dell’enzima era carente. Le differenze tra gli organi nell’accumulo intramitocondriale della fumarasi sono state ritenute responsabili dei difetti ossidativi selettivi osservati nel muscolo scheletrico e non nei mitocondri del fegato.

Whelan et al. (1983) riportarono un’aciduria fumarica isolata in 2 fratelli adulti con ritardo mentale e problemi di linguaggio. Gli autori hanno attribuito l’aumento dell’escrezione urinaria a un difetto della clearance renale; l’attività della fumarasi non è stata valutata. Petrova-Benedict et al. (1987) hanno riportato un caso di carenza di fumarasi in un bambino con ritardo mentale che si è presentato a 6 mesi di età con ipotonia, microcefalia e ritardo nello sviluppo. La fumarasi era carente sia nel compartimento mitocondriale che in quello citosolico, ma l’enzima citosolico sembrava essere più gravemente colpito. Snodgrass (1987) ha commentato la comparsa di una lieve iperammonemia nella carenza di fumarasi. Gellera et al. (1990) hanno descritto le caratteristiche cliniche del deficit di fumarasi. Un bambino di 7 mesi è morto in uno stato demente dopo un decorso clinico caratterizzato da convulsioni generalizzate, deterioramento psicomotorio e aciduria fumarica. La carenza marcata di entrambe le fumarasi mitocondriali e citosoliche è stata trovata in muscolo scheletrico, cervello, cervelletto, cuore, rene, fegato e fibroblasti coltivati. Il materiale anti-fumarasi a reazione incrociata era presente in quantità trascurabili in questi tessuti.

Kerrigan et al. (2000) hanno riportato le caratteristiche cliniche di 8 membri affetti di una grande famiglia consanguinea con deficit di fumarasi che viveva in una comunità isolata nel sud-ovest degli Stati Uniti. L’età dei pazienti variava da 20 mesi a 12 anni. Tutti i pazienti erano profondamente ritardati nello sviluppo e non avevano sviluppo del linguaggio. Solo 1 bambino aveva raggiunto la deambulazione indipendente; tutti gli altri non erano in grado di sedersi. Tutti i pazienti avevano una macrocefalia relativa e un allargamento ventricolare. Altre caratteristiche comuni includevano ipotonia, convulsioni e stato epilettico. Le caratteristiche dismorfiche includevano bossing frontale, ipertelorismo, ponte nasale depresso, narici antevertite e palato alto. Cinque di 8 avevano policitemia alla nascita. Neuroimaging ha mostrato anomalie sorprendenti del cervello, tra cui polimicrogiria, angolazione delle corna frontali, diminuita materia bianca periventricolare, e piccolo tronco cerebrale. Quattro pazienti avevano ipoplasia del nervo ottico o pallore.

Mroch et al. (2012) hanno riportato 2 fratelli, nati da genitori non imparentati, con deficit di FH geneticamente confermato con conseguente morte nell’infanzia. Il primo ragazzo è nato prematuramente da una gravidanza complicata da polyhydramnios, e ha mostrato ipotonia e insufficienza respiratoria dopo la nascita. Un’ecografia a 20 settimane di gestazione aveva mostrato agenesia del corpo calloso, ventriculomegalia, pielectasia renale bilaterale, e un difetto ventriculoseptal. L’imaging post mortem ha mostrato la lissencefalia. Ha sviluppato l’acidosi metabolica severa, l’enterocolite necrotizzante, l’insufficienza epatica connessa con la coagulopatia e l’iperbilirubinemia e l’encefalopatia, con conseguente morte all’età di 22 giorni. Gli studi biochimici hanno mostrato un aumento dei metaboliti urinari della tirosina, degli intermedi del ciclo citrico, degli acidi citrullina, fumarico, malico e succinico, e la biopsia della pelle ha mostrato una carenza di fumarasi. L’esame post mortem ha mostrato un addome disteso e il fegato ha mostrato una stasi biliare intraepatica. La microscopia elettronica del fegato ha rivelato molteplici mitocondri gonfiati con cristae piatte, simili a piastre, disposte in modo disordinato. L’analisi genetica ha identificato l’eterozigosi composta per una mutazione puntiforme nel gene FH e una delezione del gene FH (136850.0010 e 136850.0011). La diagnosi prenatale che conferma il deficit è stata eseguita sulla gravidanza successiva mediante test genetico degli amniociti. L’ecografia a 20 settimane ha mostrato ventricolomegalia, plesso coroideo penzolante e possibile agenesia del corpo calloso. I genitori hanno scelto di continuare la gravidanza, ma il bambino è morto il giorno 26. L’esame post mortem ha mostrato ancora una volta il coinvolgimento epatico, con fibrosi, deposito di ferro e stasi biliare. La microscopia elettronica ha mostrato mitocondri anormali simili a quelli osservati nel suo fratello affetto. Ogni genitore non affetto era eterozigote per 1 delle mutazioni, e nessuno dei due ha mostrato il cancro o risultati cutanei anormali che suggeriscono HLRCC.

Prasad et al. (2017) hanno riportato 2 sorelle con una forma attenuata di FMRD, compresa l’assenza di encefalopatia e livelli di acido fumarico nelle urine quasi normali. All’età di 2,5 anni, la sorella maggiore è stata valutata per mancata crescita e ritardi nello sviluppo. Aveva una storia di costipazione e richiedeva un tubo gastrostomico per problemi di alimentazione. Aveva dismorfismi facciali, tra cui microcefalia, pieghe epicantali, strabismo bilaterale, orecchie basse, un ampio ponte nasale e un labbro superiore inciso. L’esame neurologico ha mostrato una lieve atassia e ipotonia. Prima dell’età di 10 anni, ha sviluppato crisi focali con generalizzazione secondaria. All’età di 10 anni, è stato riferito di avere uno sviluppo appropriato ma comportamenti insoliti tra cui mettere gli oggetti in bocca e causare auto-lesioni. La sorella minore è stata segnalata per avere un ritardo nello sviluppo, problemi di alimentazione e dismorfismi simili alla sorella.

Nel caso riportato da Petrova-Benedict et al. (1987), i genitori del bambino affetto erano cugini di primo grado. Nel caso riportato da Gellera et al. (1990), l’eredità autosomica recessiva è stata supportata dal ritrovamento di attività di fumarasi dal 30 al 50% del normale sia nei mitocondri che nel citosol da fibroblasti in coltura dei genitori.

Coughlin et al. (1993) hanno identificato una mutazione omozigote nel gene FH (136850.0001) in un paziente con deficit di fumarasi. Bourgeron et al. (1993, 1994) hanno identificato una mutazione omozigote nel gene della fumarasi (136850.0002) in 2 pazienti con encefalopatia progressiva associata a deficit di fumarasi.

In 2 fratelli con deficit di fumarasi infantile-letale, Mroch et al. (2012) hanno identificato mutazioni eterozigoti composti nel gene FH (136850.0010-136850.0011).

In 2 sorelle con una forma attenuata di FMRD, Prasad et al. (2017) hanno identificato mutazioni eterozigote composte nel gene FH: una duplicazione (K477dup; 136850.0012) e una mutazione del sito di splice (136850.0013). I fratelli non avevano encefalopatia e livelli di acido fumarico nelle urine quasi normali. Le mutazioni hanno segregato con il disordine nella famiglia.

C’è un’incidenza insolitamente alta di deficit di fumarasi nel sud-ovest degli Stati Uniti tra i membri della Chiesa Fondamentalista di Gesù Cristo dei Santi di Latter Day (FLDS), una comunità religiosa che pratica l’inbreeding e la poligamia. Il difetto genetico è stato fatto risalire a uno dei patriarchi fondatori della comunità, il defunto Joseph Smith Jessop, e alla prima delle sue mogli plurali, che hanno avuto 14 figli insieme (Dougherty, 2005).