OMIM Entry – # 606812 – FUMARASE DEFICIENCY; FMRD

TEXT

Een cijferteken (#) wordt bij dit item gebruikt omdat fumarase-deficiëntie (FMRD) wordt veroorzaakt door homozygote of samengestelde heterozygote mutatie in het fumaraathydratase-gen (FH; 136850) op chromosoom 1q43.

Heterozygotie in het FH-gen kan hereditaire leiomyomatose en niercelkanker (HLRCC; 150800) veroorzaken.

Fumarase-deficiëntie is een ernstige autosomaal recessieve stofwisselingsstoornis die wordt gekenmerkt door vroeg optredende hypotonie, ernstige psychomotorische retardatie en hersenafwijkingen, zoals agenese van het corpus callosum, gyraaldefecten en ventriculomegalie. Veel patiënten vertonen neonatale nood, metabole acidose, en/of encefalopathie (samenvatting van Kerrigan et al., 2000 en Mroch et al., 2012).

Zinn et al. (1986) meldden het geval van een mannelijke zuigeling met mitochondriale encefalopathie die zich op de leeftijd van 1 maand presenteerde met falen om te gedijen, ontwikkelingsachterstand, hypotonie, cerebrale atrofie, melkzuur- en pyrodruivenzuuremie, en fumaarzuururie. De patiënt overleed toen hij 8 maanden oud was. Mitochondriën geïsoleerd uit skeletspieren vertoonden selectieve defecten in de oxidatie van glutamaat en succinaat, terwijl geïsoleerde lever mitochondriën deze normaal oxideerden. Fumarase activiteit was vrijwel afwezig in mitochondria van beide bronnen. Homogenaten van lever en spier vertoonden ook een sterk verminderde fumarase-activiteit, wat erop wijst dat de cytosolische vorm van het enzym ook deficiënt was. Verschillen tussen de organen in intramitochondriale accumulatie van fumarase werden geacht de selectieve oxidatieve defecten te verklaren die in skeletspieren werden waargenomen en niet in levermitochondriën.

Whelan et al. (1983) rapporteerden geïsoleerde fumaarzuururie bij 2 volwassen broers en zussen met mentale retardatie en spraakgebrek. De auteurs schreven de verhoogde urine-excretie toe aan een defect in de renale klaring; de fumarase-activiteit werd niet beoordeeld. Petrova-Benedict et al. (1987) meldden een geval van fumarase-deficiëntie bij een mentaal gehandicapt kind dat zich op de leeftijd van 6 maanden presenteerde met hypotonie, microcefalie, en vertraagde ontwikkeling. Fumarase was deficiënt in zowel het mitochondriale als het cytosolische compartiment, maar het cytosolische enzym bleek ernstiger aangetast. Snodgrass (1987) maakte opmerkingen over het voorkomen van milde hyperammonemie bij fumarase-deficiëntie. Gellera et al. (1990) beschreven de klinische kenmerken van fumarase-deficiëntie. Een 7 maanden oude jongen stierf in een demente toestand na een klinisch beloop dat gekenmerkt werd door gegeneraliseerde toevallen, psychomotorische achteruitgang, en fumaarzuururie. Duidelijke deficiëntie van zowel mitochondriale als cytosolische fumarases werd gevonden in skeletspieren, hersenen, cerebellum, hart, nieren, lever, en gekweekte fibroblasten. Anti-fumarase kruisreagerende materiaal was aanwezig in verwaarloosbare hoeveelheden in deze weefsels.

Kerrigan et al. (2000) rapporteerden de klinische kenmerken van 8 getroffen leden van een grote consanguine familie met fumarase-deficiëntie die in een geïsoleerde gemeenschap in het zuidwesten van de Verenigde Staten woonden. De leeftijd van de patiënten varieerde van 20 maanden tot 12 jaar. Alle patiënten hadden een ernstige ontwikkelingsachterstand en geen taalontwikkeling. Slechts 1 kind kon zelfstandig lopen; alle anderen konden niet zitten. Alle patiënten hadden relatieve macrocefalie en ventriculaire vergroting. Andere gemeenschappelijke kenmerken waren hypotonie, toevallen en status epilepticus. Dysmorfe kenmerken waren onder andere frontale bossing, hypertelorisme, depressieve neusbrug, anteverted nares, en hoog gehemelte. Vijf van de acht hadden polycythemie bij de geboorte. Neuro-imaging toonde opvallende afwijkingen van de hersenen, waaronder polymicrogyrie, hoeking van de frontale hoornen, verminderde periventriculaire witte stof, en kleine hersenstam. Vier patiënten hadden hypoplasie of bleekheid van de oogzenuw.

Mroch et al. (2012) meldden 2 broers, geboren uit onverwante ouders, met genetisch bevestigde FH-deficiëntie die resulteerde in overlijden in de kindertijd. De eerste jongen werd te vroeg geboren uit een zwangerschap gecompliceerd door polyhydramnios, en vertoonde hypotonie en respiratoire insufficiëntie na de geboorte. Een echografie bij 20 weken zwangerschap had agenese van het corpus callosum, ventriculomegalie, bilaterale renale pyelectase, en een ventriculoseptale afwijking aangetoond. Postmortale beeldvorming toonde lissencephalie. Hij ontwikkelde ernstige metabole acidose, necrotiserende enterocolitis, leverfalen geassocieerd met coagulopathie en hyperbilirubinemie, en encefalopathie, resulterend in overlijden op de leeftijd van 22 dagen. Biochemisch onderzoek toonde verhoogde tyrosinemetabolieten in de urine, tussenproducten van de citroenzuurcyclus, citrulline, fumaarzuur, appelzuur en barnsteenzuur, en huidbiopsie toonde fumarase-deficiëntie aan. Postmortem onderzoek toonde een opgezwollen buik, en de lever toonde intrahepatische gal stasis. Elektronenmicroscopie van de lever toonde meerdere gezwollen mitochondriën met vlakke, plaatvormige, lukraak gerangschikte cristae. Genetische analyse identificeerde samengestelde heterozygositeit voor een puntmutatie in het FH-gen en een deletie van het FH-gen (136850.0010 en 136850.0011). Prenatale diagnose ter bevestiging van de deficiëntie werd uitgevoerd bij de daaropvolgende zwangerschap door middel van genetische tests van amniocyten. Echografie bij 20 weken toonde ventriculomegalie, bungelende plexus choroideus, en mogelijke agenese van het corpus callosum. De ouders verkozen de zwangerschap voort te zetten, maar het kind overleed op dag 26. Postmortem onderzoek toonde opnieuw leverbetrokkenheid, met fibrose, ijzerafzetting, en galstasis. Elektronenmicroscopie toonde abnormale mitochondria vergelijkbaar met die waargenomen bij zijn aangetaste broer. Elke niet getroffen ouder was heterozygoot voor 1 van de mutaties, en geen van beide toonde kanker of abnormale cutane bevindingen die wijzen op HLRCC.

Prasad et al. (2017) rapporteerden 2 zussen met een verzwakte vorm van FMRD, inclusief afwezigheid van encefalopathie en bijna-normale urine fumaarzuurspiegels. Op een leeftijd van 2,5 jaar werd de oudere sib geëvalueerd voor failure to thrive en ontwikkelingsachterstand. Ze had een geschiedenis van constipatie en had een gastrostomie buis nodig voor voedingsproblemen. Ze had gezichtsdysmorfismen, waaronder microcefalie, epicanthal plooien, bilaterale strabismus, laag aangezette oren, een brede neusbrug, en een getuite bovenlip. Neurologisch onderzoek toonde milde ataxie en hypotonie. Voor de leeftijd van 10 jaar ontwikkelde ze focale aanvallen met secundaire generalisatie. Op de leeftijd van 10 jaar werd gemeld dat ze een goede ontwikkeling had, maar ongewoon gedrag, waaronder het in haar mond stoppen van voorwerpen en het veroorzaken van zelfverwonding. Het jongere broertje had een ontwikkelingsachterstand, voedingsproblemen en dysmorfie, vergelijkbaar met haar zusje.

In het geval dat door Petrova-Benedict et al. (1987) werd gerapporteerd, waren de ouders van het aangedane kind volle neef en nicht. In het geval gerapporteerd door Gellera et al. (1990), werd autosomaal recessieve overerving ondersteund door de vondst van fumarase activiteiten 30 tot 50% van normaal in zowel mitochondria als cytosol van gekweekte fibroblasten van de ouders.

Coughlin et al. (1993) identificeerden een homozygote mutatie in het FH-gen (136850.0001) bij een patiënt met fumarase-deficiëntie. Bourgeron et al. (1993, 1994) identificeerden een homozygote mutatie in het fumarase-gen (136850.0002) bij 2 patiënten met progressieve encefalopathie geassocieerd met fumarase-deficiëntie.

In 2 broers met infantiel-letale fumarase-deficiëntie, identificeerden Mroch et al. (2012) samengestelde heterozygote mutaties in het FH-gen (136850.0010-136850.0011).

In 2 zussen met een verzwakte vorm van FMRD, identificeerden Prasad et al. (2017) samengestelde heterozygote mutaties in het FH-gen: een duplicatie (K477dup; 136850.0012) en een splice site-mutatie (136850.0013). De broers en zussen hadden geen encephalopathie en bijna normale urine fumaarzuur niveaus. De mutaties segregeerden met de aandoening in de familie.

Er is een ongewoon hoge incidentie van fumarase-deficiëntie in het zuidwesten van de Verenigde Staten bij leden van de Fundamentalist Church of Jesus Christ of Latter Day Saints (FLDS), een religieuze gemeenschap die aan inteelt en polygamie doet. Het genetisch defect werd herleid tot een van de stichtende patriarchen van de gemeenschap, wijlen Joseph Smith Jessop, en de eerste van zijn meervoudige echtgenotes, die samen 14 kinderen kregen (Dougherty, 2005).