Epidiolex

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Giudizio epatocellulare

EPIDIOLEX può causare aumenti dose-correlati delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi). In studi controllati per LGS e DS (dosaggi 10 e 20 mg/kg/die) e TSC (25 mg/kg/die), l’incidenza di innalzamenti delle ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) è stata del 13% (dosaggi 10 e 20 mg/kg/die) e del 12% (dosaggio 25 mg/kg/die) nei pazienti trattati con EPIDIOLEX rispetto all’1% nei pazienti con placebo. Meno dell’1% dei pazienti trattati con EPIDIOLEX aveva livelli di ALT o AST superiori a 20 volte l’ULN. Ci sono stati casi di innalzamento delle transaminasi associati a ricovero ospedaliero nei pazienti che assumevano EPIDIOLEX. Negli studi clinici, gli aumenti delle transaminasi sieriche si sono verificati tipicamente nei primi due mesi di inizio del trattamento; tuttavia, ci sono stati alcuni casi osservati fino a 18 mesi dopo l’inizio del trattamento, in particolare nei pazienti che assumevano valproato in concomitanza. La risoluzione dei rialzi delle transaminasi si è verificata con la sospensione di EPIDIOLEX o la riduzione di EPIDIOLEX e/o del valproato concomitante in circa due terzi dei casi. In circa un terzo dei casi, gli innalzamenti delle transaminasi si sono risolti durante il trattamento continuato con EPIDIOLEX, senza riduzione della dose.

Fattori di rischio per l’innalzamento delle transaminasi

Concomitante Valproato E Clobazam

La maggior parte degli innalzamenti delle ALT si è verificata in pazienti che assumevano valproato concomitante. L’uso concomitante di clobazam ha anche aumentato l’incidenza di aumenti delle transaminasi, anche se in misura minore rispetto al valproato. Nei pazienti trattati con EPIDIOLEX con LGS o DS (dosaggi di 10 e 20 mg/kg/die), l’incidenza di innalzamenti delle ALT superiori a 3 volte l’ULN era del 30% nei pazienti che assumevano sia valproato che clobazam in concomitanza, del 21% nei pazienti che assumevano valproato in concomitanza (senza clobazam), del 4% nei pazienti che assumevano clobazam in concomitanza (senza valproato), e del 3% nei pazienti che non assumevano alcun farmaco. Nei pazienti con TSC trattati con EPIDIOLEX (25 mg/kg/die), l’incidenza di innalzamenti delle ALT superiori a 3 volte l’ULN è stata del 20% nei pazienti che assumevano sia valproato che clobazam in concomitanza, del 25% nei pazienti che assumevano valproato in concomitanza (senza clobazam), dello 0% nei pazienti che assumevano clobazam in concomitanza (senza valproato) e del 6% nei pazienti che non assumevano alcun farmaco. Considerare l’interruzione o l’aggiustamento della dose di valproato o clobazam se si verificano rialzi degli enzimi epatici.

Dose

I rialzi delle transaminasi sono generalmente correlati alla dose. Nei pazienti con DS o LGS (10 e 20 mg/kg/giorno) o TSC (25 mg/kg/giorno), sono stati riportati innalzamenti delle ALT superiori a 3 volte l’ULN nel 17% e 12% dei pazienti che assumevano EPIDIOLEX 20 o 25 mg/kg/giorno, rispettivamente, rispetto all’1% dei pazienti che assumevano EPIDIOLEX 10 mg/kg/giorno. Il rischio di innalzamento delle ALT era più alto (25%) nei pazienti con TSC che ricevevano un dosaggio superiore alla dose di mantenimento raccomandata di 25 mg/kg/die nello studio 4.

Innalzamento delle transaminasi al basale

I pazienti con livelli di transaminasi al basale superiori all’ULN avevano tassi più elevati di innalzamento delle transaminasi quando assumevano EPIDIOLEX. Negli studi controllati su DS e LGS (Studi 1, 2 e 3) in pazienti che assumevano EPIDIOLEX 20 mg/kg/die, la frequenza di innalzamenti delle ALT superiori a 3 volte l’ULN in seguito al trattamento era del 30% quando le ALT erano superiori all’ULN al basale, rispetto al 12% quando le ALT erano nella norma al basale. Nessun paziente che assumeva EPIDIOLEX 10 mg/kg/die ha avuto innalzamenti delle ALT superiori a 3 volte l’ULN quando le ALT erano superiori all’ULN al basale, rispetto al 2% dei pazienti in cui le ALT rientravano nel range di normalità al basale. Nello studio controllato TSC (Studio 4) in pazienti che assumevano EPIDIOLEX 25 mg/kg/die, la frequenza di innalzamenti delle ALT superiori a 3 e 5 volte l’ULN dovuti al trattamento erano entrambi dell’11% quando le ALT erano al di sopra dell’ULN al basale, rispetto al 12% e al 6%, rispettivamente, quando le ALT erano nella norma al basale.

Monitoraggio

In generale, gli aumenti delle transaminasi superiori a 3 volte l’ULN in presenza di bilirubina elevata senza una spiegazione alternativa sono un importante fattore predittivo di grave danno epatico. L’identificazione precoce degli enzimi epatici elevati può diminuire il rischio di un esito grave. I pazienti con livelli di transaminasi elevati al basale superiori a 3 volte l’ULN, accompagnati da aumenti della bilirubina superiori a 2 volte l’ULN, devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con EPIDIOLEX.

Prima di iniziare il trattamento con EPIDIOLEX, ottenere i livelli di transaminasi sieriche (ALT e AST) e di bilirubina totale. Le transaminasi sieriche e i livelli di bilirubina totale devono essere ottenuti a 1 mese, 3 mesi e 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con EPIDIOLEX, e in seguito periodicamente o come indicato clinicamente. Le transaminasi sieriche e i livelli di bilirubina totale devono anche essere ottenuti entro 1 mese dopo le modifiche del dosaggio di EPIDIOLEX e l’aggiunta o la modifica di farmaci che notoriamente hanno un impatto sul fegato. Considerare un monitoraggio più frequente delle transaminasi sieriche e della bilirubina nei pazienti che stanno assumendo valproato o che hanno enzimi epatici elevati al basale.

Se un paziente sviluppa segni clinici o sintomi suggestivi di disfunzione epatica (es, nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale al quadrante superiore destro, affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure), misurare prontamente le transaminasi sieriche e la bilirubina totale e interrompere o sospendere il trattamento con EPIDIOLEX, come appropriato. Interrompere EPIDIOLEX in tutti i pazienti con aumenti dei livelli di transaminasi superiori a 3 volte l’ULN e di bilirubina superiori a 2 volte l’ULN. I pazienti con innalzamenti sostenuti delle transaminasi superiori a 5 volte l’ULN devono anche interrompere il trattamento. I pazienti con aumenti prolungati delle transaminasi sieriche devono essere valutati per altre possibili cause. Considerare l’aggiustamento del dosaggio di qualsiasi farmaco co-somministrato che è noto per influenzare il fegato (ad esempio, valproato e clobazam).

Somnolenza e sedazione

EPIDIOLEX può causare sonnolenza e sedazione. In studi controllati per LGS e DS (dosaggi di 10 e 20 mg/kg/die), l’incidenza di sonnolenza e sedazione (inclusa letargia) è stata del 32% nei pazienti trattati con EPIDIOLEX (27% e 34% dei pazienti che assumevano EPIDIOLEX 10 o 20 mg/kg/die, rispettivamente), rispetto all’11% dei pazienti con placebo ed era generalmente correlata alla dose. Il tasso era più alto nei pazienti che assumevano clobazam in concomitanza (46% nei pazienti trattati con EPIDIOLEX che assumevano clobazam rispetto al 16% nei pazienti trattati con EPIDIOLEX che non assumevano clobazam). Nello studio controllato per la TSC, l’incidenza di sonnolenza e sedazione (inclusa letargia) è stata del 19% nei pazienti trattati con EPIDIOLEX (25 mg/kg/die), rispetto al 17% dei pazienti che assumevano placebo. Il tasso era più alto nei pazienti che assumevano clobazam in concomitanza (33% nei pazienti trattati con EPIDIOLEX che assumevano clobazam rispetto al 14% nei pazienti trattati con EPIDIOLEX che non assumevano clobazam). In generale, questi effetti sono stati più comuni all’inizio del trattamento e possono diminuire con la prosecuzione del trattamento. Altri depressori del SNC, incluso l’alcool, potrebbero potenziare l’effetto di sonnolenza e sedazione di EPIDIOLEX. I prescrittori devono monitorare i pazienti per la sonnolenza e la sedazione e devono consigliare ai pazienti di non guidare o utilizzare macchinari fino a quando non abbiano acquisito sufficiente esperienza con EPIDIOLEX per valutare se influisce negativamente sulla loro capacità di guidare o utilizzare macchinari.

Comportamento e idee suicide

I farmaci antiepilettici (AED), incluso EPIDIOLEX, aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidi nei pazienti che prendono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con un AED per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di depressione, pensieri o comportamenti suicidi, o qualsiasi cambiamento insolito di umore o comportamento.

Le analisi aggregate di 199 studi clinici controllati con placebo (terapia mono e aggiuntiva) di 11 diversi AED hanno mostrato che i pazienti randomizzati a uno degli AED avevano circa il doppio del rischio (rischio relativo aggiustato 1,8, 95% CI: 1,2, 2,7) di pensieri o comportamenti suicidi rispetto ai pazienti randomizzati al placebo. In questi studi, che hanno avuto una durata mediana del trattamento di 12 settimane, il tasso di incidenza stimato di comportamento suicida o ideazione tra 27863 pazienti trattati con AED era 0.43%, rispetto a 0.24% tra 16029 pazienti trattati con placebo, che rappresenta un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicida per ogni 530 pazienti trattati. Ci sono stati quattro suicidi in pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno in pazienti trattati con placebo, ma il numero è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione circa l’effetto del farmaco sul suicidio.

L’aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidi con AEDs è stato osservato già 1 settimana dopo l’inizio del trattamento con AEDs e persistito per la durata del trattamento valutato. Poiché la maggior parte delle prove incluse nell’analisi non si estendeva oltre 24 settimane, il rischio di pensieri o comportamenti suicidi oltre 24 settimane non poteva essere valutato.

Il rischio di pensieri o comportamenti suicidi era generalmente coerente tra i farmaci nei dati analizzati. La scoperta di un aumento del rischio con AEDs di vari meccanismi d’azione e attraverso una gamma di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti gli AEDs utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non è variato sostanzialmente per età (5-100 anni) negli studi clinici analizzati. La tabella 2 mostra il rischio assoluto e relativo per indicazione per tutti i DAA valutati.

Tabella 2: Rischio di pensieri o comportamenti suicidi per indicazione per i farmaci antiepilettici nell’analisi di gruppo

Indicazione	Pazienti con placebo con eventi per 1000 pazienti	Pazienti con farmaci con eventi per 1000 pazienti	Rischio relativo: Incidenza degli eventi nei pazienti con farmaci/Incidenza nei pazienti con placebo	Rischio differenziale: Pazienti con farmaci aggiuntivi con eventi per 1000 pazienti
Epilessia	1.0	3.4	3.5	2.4
Psichiatrica	5.7	8.5	1.5	2.9
Altro	1.0	1.8	1.9	0.9
Totale	2.4	4.3	1.8	1.9

Il rischio relativo per pensieri o comportamenti suicidi era più alto negli studi clinici in pazienti con epilessia che negli studi clinici in pazienti con condizioni psichiatriche o di altro tipo, ma le differenze di rischio assoluto erano simili per l’epilessia e le indicazioni psichiatriche.

Chiunque stia considerando di prescrivere EPIDIOLEX o qualsiasi altro AED deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidi con il rischio di malattia non trattata. L’epilessia e molte altre malattie per le quali vengono prescritti gli AED sono a loro volta associate a morbilità e mortalità e a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento dovessero emergere pensieri e comportamenti suicidi, considerare se l’emergere di questi sintomi in un dato paziente possa essere correlato alla malattia in trattamento.

Reazioni di ipersensibilità

EPIDIOLEX può causare reazioni di ipersensibilità. Alcuni soggetti negli studi clinici EPIDIOLEX hanno avuto prurito, eritema e angioedema che hanno richiesto un trattamento, compresi corticosteroidi e antistaminici.

I pazienti con ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi ingrediente di EPIDIOLEX sono stati esclusi dagli studi clinici. Se un paziente sviluppa reazioni di ipersensibilità dopo il trattamento con EPIDIOLEX, il farmaco deve essere interrotto. EPIDIOLEX è controindicato nei pazienti con una precedente reazione di ipersensibilità al cannabidiolo o a uno qualsiasi degli ingredienti del prodotto, che include l’olio di semi di sesamo.

Ritiro dei farmaci antiepilettici (AEDs)

Come la maggior parte dei farmaci antiepilettici, EPIDIOLEX deve generalmente essere ritirato gradualmente a causa del rischio di aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico. Ma se l’interruzione è necessaria a causa di un grave evento avverso, può essere presa in considerazione una rapida interruzione.

Informazioni per il paziente

Avvisare il curante o il paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida al farmaco e Istruzioni per l’uso).

Informazioni per la somministrazione

Avvisare i pazienti ai quali è stato prescritto EPIDIOLEX di utilizzare l’adattatore e le siringhe di dosaggio orale fornite. Istruire i pazienti a gettare qualsiasi soluzione orale EPIDIOLEX inutilizzata dopo 12 settimane dalla prima apertura del flacone.

Danni epatocellulari

Informare i pazienti sul potenziale aumento degli enzimi epatici. Discutere con il paziente l’importanza di misurare i valori di laboratorio epatici e di farli valutare dall’operatore sanitario prima del trattamento con EPIDIOLEX e periodicamente durante il trattamento. Avvisare i pazienti dei segni o sintomi clinici suggestivi di disfunzione epatica (ad es, nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale al quadrante superiore destro, affaticamento, anoressia, o ittero e/o urine scure) e di contattare prontamente un operatore sanitario se questi segni o sintomi si verificano.

Sonnolenza e sedazione

Avvertire i pazienti sull’uso di macchinari pericolosi, compresi i veicoli a motore, finché non sono ragionevolmente certi che EPIDIOLEX non abbia effetti negativi (ad es,

Pensiero e comportamento suicida

Consigliare ai pazienti, a chi si prende cura di loro e alle loro famiglie che i farmaci antiepilettici, incluso EPIDIOLEX, possono aumentare il rischio di pensieri e comportamenti suicidi e consigliarli di stare attenti alla comparsa o al peggioramento dei sintomi della depressione, a qualsiasi cambiamento insolito di umore o comportamento, o alla comparsa di pensieri suicidi, comportamenti o pensieri di autolesionismo. Istruire i pazienti, gli assistenti e le famiglie a riferire immediatamente i comportamenti preoccupanti agli operatori sanitari.

Sospensione dei farmaci antiepilettici (AEDs)

Sconsigliare ai pazienti di non interrompere l’uso di EPIDIOLEX senza consultare il proprio operatore sanitario. EPIDIOLEX deve essere normalmente ritirato gradualmente per ridurre il potenziale di aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico.

Registro delle gravidanze

Avvisare le pazienti di informare il loro fornitore di assistenza sanitaria se rimangono incinte o intendono rimanere incinte durante la terapia con EPIDIOLEX. Incoraggiare le donne che stanno assumendo EPIDIOLEX ad iscriversi al North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry se rimangono incinte. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza.

Test antidroga

Avvisare i pazienti del potenziale di screening positivo alla cannabis.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi e mutagenesi

Carcinogenesi

Non sono stati condotti studi adeguati sul potenziale cancerogeno del cannabidiolo.

Mutagenesi

Il cannabidiolo è risultato negativo per la genotossicità in vitro (Ames) e in vivo (Comet del ratto e micronucleo del midollo osseo).

Danneggiamento della fertilità

La somministrazione orale di cannabidiolo (0, 75, 150, o 250 mg/kg/giorno) a ratti maschi e femmine, prima e durante l’accoppiamento e continuando nelle femmine durante l’inizio della gestazione, non ha prodotto effetti avversi sulla fertilità. La dose più alta testata è stata associata a esposizioni plasmatiche (AUC) di circa 60 e 34 volte superiori a quelle umane ai RHD di 20 e 25 mg/kg/giorno, rispettivamente.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Registro di esposizione in gravidanza

Esiste un registro di esposizione in gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza in donne esposte a farmaci antiepilettici (AED), come EPIDIOLEX, durante la gravidanza. Incoraggiare le donne che assumono EPIDIOLEX durante la gravidanza ad iscriversi al North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry chiamando il numero verde 1-888-233-2334 o visitando il sito http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Risk Summary

Non ci sono dati adeguati sui rischi di sviluppo associati all’uso di EPIDIOLEX in donne in gravidanza. La somministrazione di cannabidiolo ad animali gravidi ha prodotto prove di tossicità per lo sviluppo (aumento della mortalità embriofetale nei ratti e diminuzione del peso corporeo fetale nei conigli; diminuzione della crescita, ritardo della maturazione sessuale, cambiamenti neurocomportamentali a lungo termine ed effetti avversi sul sistema riproduttivo nella prole di ratto) a esposizioni plasmatiche materne simili (coniglio) o superiori (ratto) a quelle umane a dosi terapeutiche (vedi Dati Animali). Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2—4% e del 15—20%. I rischi di fondo di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per le popolazioni indicate sono sconosciuti.

Dati

Dati sugli animali

La somministrazione orale di cannabidiolo (0, 75, 150, o 250 mg/kg/giorno) a ratte gravide per tutto il periodo dell’organogenesi ha portato a mortalità embriofetale alla dose più alta testata. Non ci sono stati altri effetti materni o di sviluppo legati al farmaco. La più alta dose senza effetti per la tossicità embriofetale nei ratti era associata a esposizioni plasmatiche materne di cannabidiolo (AUC) di circa 16 e 9 volte quelle umane alle dosi umane raccomandate (RHD) di 20 e 25 mg/kg/giorno, rispettivamente.

La somministrazione orale di cannabidiolo (0, 50, 80, o 125 mg/kg/giorno) a coniglie gravide durante l’organogenesi ha portato a una diminuzione del peso corporeo fetale e a un aumento delle variazioni strutturali fetali alla dose più alta testata, che è stata anche associata alla tossicità materna. Le esposizioni plasmatiche materne di cannabidiolo al livello senza effetto per la tossicità dello sviluppo embrio-fetale nei conigli erano inferiori a quelle degli esseri umani ai RHD.

Quando il cannabidiolo (75, 150, o 250 mg/kg/giorno) è stato somministrato per via orale ai ratti durante la gravidanza e l’allattamento, sono stati osservati nella prole una crescita ridotta, una maturazione sessuale ritardata, cambiamenti neurocomportamentali (diminuzione dell’attività), ed effetti avversi sullo sviluppo degli organi riproduttivi maschili (testicoli piccoli nella prole adulta) e sulla fertilità alla dose media e alta. Questi effetti si sono verificati in assenza di tossicità materna. La dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo pre e post-natale nei ratti è stata associata a esposizioni plasmatiche materne di cannabidiolo di circa 9 e 5 volte quelle umane alle RHD di 20 e 25 mg/kg/giorno, rispettivamente.

Allattamento

Rischio Sintesi

Non ci sono dati sulla presenza di cannabidiolo o dei suoi metaboliti nel latte umano, sugli effetti sul bambino allattato al seno, o sugli effetti sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre di EPIDIOLEX e a qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno causato da EPIDIOLEX o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia di EPIDIOLEX per il trattamento delle convulsioni associate a LGS, DS o TSC sono state stabilite in pazienti di 1 anno di età e oltre. L’uso di EPIDIOLEX in queste indicazioni è supportato da studi adeguati e ben controllati in pazienti di età pari o superiore a 2 anni con LGS e DS e in pazienti di età pari o superiore a 1 anno con TSC.

Sicurezza ed efficacia di EPIDIOLEX in pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite.

Dati sugli animali in età pediatrica

Somministrazione di cannabidiolo (dosi sottocutanee di 0 o 15 mg/kg nei giorni postnatali (PND) 4-6 seguite da somministrazione orale di 0, 100, 150, o 250 mg/kg nei PND 7-77) a ratti giovani per 10 settimane ha provocato un aumento del peso corporeo, un ritardo nella maturazione sessuale maschile, effetti neurocomportamentali (diminuzione dell’attività locomotoria e dell’assuefazione allo startle uditivo), aumento della densità minerale ossea e vacuolizzazione degli epatociti del fegato. Non è stata stabilita una dose senza effetti. La dose più bassa che ha causato tossicità per lo sviluppo nei ratti giovani (15 sc/100 po mg/kg) è stata associata a esposizioni di cannabidiolo (AUC) approssimativamente 15 e 8 volte quella negli esseri umani alle RHD di 20 e 25 mg/kg/giorno, rispettivamente.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di EPIDIOLEX nel trattamento di LGS, DS, e TSC non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età superiore ai 55 anni per determinare se essi rispondono diversamente dai pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito iniziando dalla parte bassa dell’intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza della diminuzione della funzione epatica, renale o cardiaca, e della malattia concomitante o di altre terapie farmacologiche.

Malattia epatica

A causa di un aumento dell’esposizione a EPIDIOLEX, sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. EPIDIOLEX non richiede aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve.