ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 è stato originariamente testato nei topi contro l’effetto dell’antagonista dei recettori muscarinici scopolamina, che induce una riduzione dell’apprendimento. Gli agonisti del recettore M1 sono noti per invertire l’amnesia causata dalla scopolamina. La scopolamina è usata nel trattamento del morbo di Parkinson e della cinetosi riducendo le secrezioni dello stomaco e dell’intestino e può anche diminuire i segnali nervosi allo stomaco. Questo avviene tramite l’inibizione competitiva dei recettori muscarinici. I recettori muscarinici sono coinvolti nella formazione della memoria a breve e a lungo termine. Esperimenti sui topi hanno scoperto che gli agonisti dei recettori M1 e M3 inibiscono la formazione di amiloide-beta e colpiscono GSK-3B. Inoltre, la stimolazione del recettore M1 attiva AF267B, che a sua volta blocca la β-secretasi, che scinde la proteina precursore dell’amiloide per produrre il peptide amiloide-beta. Questi peptidi di amiloide-beta si aggregano insieme per formare le placche. Questo enzima è coinvolto nella formazione delle placche di Tau, che sono comuni nella malattia di Alzheimer. Pertanto. L’attivazione del recettore M1 sembra diminuire l’iperfosforilazione di tau e l’accumulo di amiloide-beta.

L’attivazione di Sigma1 sembra essere coinvolta solo nei processi di memoria a lungo termine. Questo spiega in parte perché ANAVEX2-73 sembra essere più efficace nell’invertire i problemi di memoria a lungo termine indotti dalla scopolamina rispetto ai deficit di memoria a breve termine. Il recettore sigma-1 si trova sulle membrane del reticolo endoplasmatico associate ai mitocondri e modula la risposta allo stress ER e gli scambi locali di calcio con i mitocondri. ANAVEX2-73 ha impedito gli aumenti indotti da Aβ25-35 nei livelli di perossidazione lipidica, nel rapporto Bax/Bcl-2 e nel rilascio di citocromo c nel citosol, che sono indicativi di elevata tossicità. ANAVEX2-73 inibisce la disfunzione respiratoria mitocondriale e quindi previene lo stress ossidativo e l’apoptosi. Questo farmaco ha impedito la comparsa dello stress ossidativo. ANAVEX2-73 mostra anche un’attività anti-apoptotica e anti-ossidante. Ciò è dovuto in parte al fatto che gli agonisti sigma-1 stimolano il fattore anti-apoptoico Bcl-2 a causa dell’attivazione trascrizionale dipendente dalle specie reattive dell’ossigeno del fattore nucleare kB. I risultati di Maurice (2016) dimostrano che i composti sigma1 offrono un potenziale protettivo, sia da soli che eventualmente con altri agenti come il donepezil, un inibitore dell’acetilcolinesterasi, o la memantina, un antagonista del recettore NMDA.