Granzim

A granzimek a citotoxikus T-sejtek és természetes ölősejtek (NK-sejtek) citoplazmatikus granuláiból felszabaduló szerin-proteázok. Programozott sejthalált (apoptózist) idéznek elő a célsejtben, így eltávolítják a rákossá vált, illetve vírusokkal vagy baktériumokkal fertőzött sejteket. A granzimek baktériumokat is elpusztítanak és gátolják a vírusok szaporodását. Az NK-sejtekben és a T-sejtekben a granzimeket a perforinnal együtt citotoxikus granulumokba csomagolják. Granzimeket lehet kimutatni a durva endoplazmatikus retikulumban, a golgi komplexben és a transzgolgi retikulumban is. A citotoxikus granulumok tartalma lehetővé teszi a granzimek bejutását a célsejt citoszoljába. A granulumok a célsejttel kialakított immunszinapszisban szabadulnak fel, ahol a perforin közvetíti a granzimek célsejtben lévő endoszómákba, majd végül a célsejt citoszoljába történő eljuttatását. A granzimek a szerinészteráz családba tartoznak. Közeli rokonságban állnak más, a veleszületett immunsejtek által expresszált immunszerin proteázokkal, mint például a neutrofil elasztáz és a kathepszin G.

A granzim B aktiválja az apoptózist a kaszpázok (különösen a kaszpáz-3) aktiválásával, amely számos szubsztrátot hasít, beleértve a kaszpáz-aktivált DNázt is a sejthalál végrehajtása érdekében. A Granzim B hasítja a Bid fehérjét is, amely a Bax és Bak fehérjéket toborozza a mitokondriumok membránpermeabilitásának megváltoztatására, ami többek között a citokróm c (amely az apoptoszómán keresztül a kaszpáz-9 aktiválásához szükséges részek egyike), a Smac/Diablo és az Omi/HtrA2 (amelyek elnyomják az apoptózist gátló fehérjéket (IAP)) felszabadulását okozza. A Granzim B kaszpáz-aktivitás hiányában is számos, az apoptózisért felelős fehérjét hasít. A többi granzim a sejtpusztulást kaszpáz-függő és kaszpáz-független mechanizmusokkal aktiválja.

A granzimek a célsejtjeik elpusztítása mellett az intracelluláris kórokozókat is képesek megcélozni és elpusztítani. Az A és B granzimek az elektrontranszportlánc komponenseinek hasításával halálos oxidatív károsodást idéznek elő a baktériumokban, míg a B granzim vírusfehérjéket hasít, hogy gátolja a vírus aktiválódását és replikációját. A granzimek közvetlenül kötődnek a DNS és RNS nukleinsavakhoz; ez fokozza a nukleinsavkötő fehérjék hasítását.

A közelmúltban kimutatták, hogy a T-limfocitákon kívül a granzimek más típusú immunsejtekben, például dendritikus sejtekben, B-sejtekben és hízósejtekben is kifejeződnek. Ezenkívül a granzimek nem immunsejtekben, például keratinocitákban, tüdősejtekben és kondrocitákban is kifejeződhetnek. Mivel e sejttípusok közül sokan vagy nem expresszálják a perforint, vagy nem képeznek immunológiai szinapszist, a granzim B extracellulárisan szabadul fel. Az extracelluláris granzim B felhalmozódhat az extracelluláris térben a diszregulált vagy krónikus gyulladással járó betegségekben, ami az extracelluláris mátrix fehérjék degradációjához és a szövetek gyógyulásának és átalakulásának károsodásához vezet. Az extracelluláris granzim B szerepet játszik az ateroszklerózis, az aneurizma, az érszivárgás, a krónikus sebgyógyulás és a bőr öregedésének patogenezisében.