Az ANAVEX2-73

Az ANAVEX2-73-at eredetileg egereken tesztelték a tanulási zavarokat előidéző muszkarinreceptor-antagonista szkopolamin hatása ellen. Az M1 receptor agonistákról ismert, hogy visszafordítják a szkopolamin által okozott amnéziát. A szkopolamin a Parkinson-kór és az utazási betegség kezelésében használatos, mivel csökkenti a gyomor és a belek váladékát, és csökkentheti a gyomor felé irányuló idegjeleket is. Ez a muszkarin receptorok kompetitív gátlásán keresztül történik. A muszkarinreceptorok részt vesznek mind a rövid-, mind a hosszú távú memória kialakításában. Egereken végzett kísérletek kimutatták, hogy az M1 és M3 receptor agonisták gátolják az amiloid-béta képződését, és a GSK-3B-t célozzák. Továbbá az M1 receptor stimulálása aktiválja az AF267B-t, amely viszont blokkolja a β-szekretázt, amely az amiloid prekurzor fehérjét hasítja az amiloid-béta peptid előállításához. Ezek az amiloid-béta peptidek összeadódnak, és plakkokat alkotnak. Ez az enzim részt vesz az Alzheimer-kórban gyakori Tau-plakkok kialakulásában. Ezért. Úgy tűnik, hogy az M1 receptor aktiválása csökkenti a Tau hiperfoszforilációt és az amiloid-béta felhalmozódását.

A Sigma1 aktiválása úgy tűnik, hogy csak a hosszú távú memóriafolyamatokban játszik szerepet. Ez részben megmagyarázza, hogy az ANAVEX2-73 miért tűnik hatékonyabbnak a szkopolamin által kiváltott hosszú távú memóriaproblémák visszafordításában, mint a rövid távú memóriazavarokéban. A szigma-1 receptor a mitokondriumokhoz kapcsolódó endoplazmatikus retikulum membránokon található, és modulálja az ER stresszválaszt és a mitokondriumokkal való helyi kalciumcserét. Az ANAVEX2-73 megakadályozta az Aβ25-35 által kiváltott lipidperoxidációs szintek, a Bax/Bcl-2 arány és a citokróm c citoszolba történő felszabadulásának növekedését, amelyek a fokozott toxicitást jelzik. Az ANAVEX2-73 gátolja a mitokondriális légzési zavarokat, és ezáltal megelőzi az oxidatív stresszt és az apoptózist. Ez a gyógyszer megakadályozta az oxidatív stressz megjelenését. Az ANAVEX2-73 antiapoptotikus és antioxidáns aktivitást is mutat. Ez részben annak köszönhető, hogy a szigma-1 agonisták a reaktív oxigénfajoktól függő transzkripciós faktor kB nukleáris faktor transzkripciós aktiválása miatt stimulálják a Bcl-2 antiapoptotikus faktort. Maurice (2016) eredményei azt mutatják, hogy a sigma1 vegyületek önmagukban és esetleg más szerekkel, például a donepezillel, egy acetilkolin-észteráz gátlóval, vagy a memantinnal, egy NMDA-receptor antagonistával együtt védő potenciállal rendelkeznek.