Mises à jour du traitement des adultes atteints de toux chronique

Am J Manag Care. 2020;26:S239-S245. https://doi.org/10.37765/ajmc.2020.88515

Introduction

La toux chronique est une condition sévèrement débilitante qui peut résulter de multiples étiologies différentes. Historiquement, la plupart des traitements disponibles pour les patients ont été efficaces pour la résolution de la toux aiguë. Les patients peuvent acheter des antitussifs sans ordonnance et s’auto-traiter si nécessaire. Si l’autotraitement avec un traitement en vente libre échoue, les patients peuvent demander à leur médecin traitant des médicaments sur ordonnance pour la toux aiguë, comme le benzonatate ou les sirops antitussifs avec codéine.

Cependant, les patients dont la toux persiste au-delà de 8 semaines (toux chronique réfractaire ou toux chronique inexpliquée ) éprouvent une grande irritation car ils toussent souvent plus de centaines à des milliers de fois par jour.1 Le traitement pharmacologique de la toux chronique a une efficacité limitée, ce qui entraîne une diminution de la qualité de vie (QDV) pour de nombreux patients concernés. Des progrès récents au cours de la dernière décennie ont amélioré la compréhension de la physiopathologie de la toux chronique et du rôle neurobiologique suspecté conduisant au développement de nouveaux agents thérapeutiques pour aider à traiter cette condition débilitante.

Lignes directrices sur la toux chronique pour les patients adultes

À l’heure actuelle, 2 grandes lignes directrices de traitement traitent de la prise en charge médicale du CCR et du CCU : celles de l’American College of Chest Physicians (ACCP ou CHEST) et de l’European Respiratory Society (ERS).2,3 Les deux lignes directrices recommandent une anamnèse et un examen physique approfondis lors de l’évaluation des patients qui présentent une toux chronique.2,3 Une ligne directrice de la CHEST et un groupe d’experts recommandent également de se concentrer sur l’identification des symptômes de type « drapeau rouge » (voir tableau 14) et d’exclure d’autres pathologies qui entraînent fréquemment ou plus rarement une toux chronique.4

Les lignes directrices de la CHEST recommandent que les personnes dont la cause de la toux chronique est connue voient leur traitement optimisé pour chaque diagnostic.2,3 L’adhésion des patients doit être évaluée régulièrement, avec un suivi fréquent pour surveiller les obstacles, l’efficacité du traitement, la gravité de la toux et la qualité de vie. Il convient également d’éduquer les patients pour qu’ils évitent de s’exposer à des déclencheurs environnementaux et professionnels connus. Une orientation vers une clinique de la toux devrait être envisagée chez les patients atteints de CCR.2,3

Une comparaison des recommandations des lignes directrices de la CHEST et de l’ERS pour le traitement non pharmacologique et pharmacologique de la toux chronique est présentée dans le tableau 2.2,3 Les deux lignes directrices recommandent un essai d’orthophonie et de gabapentine chez les patients atteints de CCU et déconseillent l’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) en l’absence de reflux gastro-œsophagien (RGO). Les lignes directrices diffèrent dans leurs recommandations concernant les corticostéroïdes inhalés (CSI) et la morphine.2,3 Les options actuelles pour la prise en charge du CCR et du CCU seront discutées plus en détail dans les sections suivantes. La gestion de la toux chronique est souvent complexe et nécessite un plan de traitement individualisé. Par conséquent, les options de traitement discutées ci-dessous comprennent un résumé des données d’efficacité et de tolérance pour guider la prise de décision clinique.

Traitement non pharmacologique de la toux chronique

Les lignes directrices actuelles du CHEST recommandent un essai de thérapie orthophonique multimodale chez les patients atteints de CCU.2 Cette recommandation était basée sur des données positives d’essais contrôlés randomisés sur la gravité de la toux5,6. Les résultats d’une revue systématique de Chamberlain et al ont révélé que 2 à 4 séances d’orthophonie comprenant de l’éducation, des techniques de suppression de la toux, des exercices respiratoires, une hygiène laryngée et des conseils ont entraîné une diminution de la fréquence de la toux, une amélioration de la gravité de la toux et des bénéfices positifs sur la QDV liée à la toux6.

L’orthophonie commence généralement par la mesure des symptômes, l’évaluation de la physiologie laryngée et la détermination du fait que la personne est un bon candidat pour un traitement orthophonique de la toux chronique (SPTCC).7 Le mécanisme exact de l’amélioration de la toux chronique après SPTCC n’est pas entièrement élucidé. Le mécanisme exact de l’amélioration de la toux chronique après la SPTCC n’est pas complètement élucidé. Les personnes qui présentent une toux non productive, des sensations laryngées anormales, telles que chatouillement, démangeaison, oppression, sécheresse ou globus, une toux déclenchée par des stimuli non chatouilleux, tels que les parfums, l’air froid ou la parole, et de faibles doses de stimuli chatouilleux, tels que les émanations chimiques ou la fumée, semblent s’améliorer le plus grâce à la SPTCC. Les résultats souhaités pour la SPTCC comprennent une réduction de l’envie de tousser, une amélioration des capacités d’adaptation, une diminution de l’anxiété et de la dépression, et une réduction de la constriction laryngée7.

Traitement des causes les plus courantes de toux chronique

Syndrome de toux des voies aériennes supérieures (UACS)

Anciennement appelé syndrome d’écoulement postnasal, l’UACS est la cause la plus courante de toux chronique chez les adultes et doit être abordé en premier lieu lors de la prise en charge de cette affection8,9. Les patients peuvent avoir besoin d’autres examens, tels que des tests d’allergie (rhinite allergique) et une tomographie des sinus (sinusite), selon les indications de chaque patient.8,9

L’étiologie du syndrome d’écoulement postnasal dictera le choix du traitement pour les patients concernés. La gestion de l’exposition aux irritants environnementaux, tels que les parfums ou la pollution, et de tout autre agent offensif, y compris le pollen, la poussière ou les acariens, est une approche thérapeutique non pharmacologique de première ligne standard.8,9 La sinusite peut être gérée par un lavage salin, des corticostéroïdes nasaux, des antihistaminiques et des antibiotiques au besoin.8,9 Si la cause de la toux chronique est inconnue, on peut commencer par administrer un décongestionnant (p. ex., pseudoéphédrine, phényléphrine) et un antihistaminique de première génération (p. ex., chlorphéniramine).10 D’autres traitements, tels que les corticostéroïdes intranasaux (par exemple, la fluticasone), le lavage salin, les anticholinergiques nasaux (par exemple, l’ipratropium) et les antihistaminiques (par exemple, la cétirizine, la fexofénadine, la loratadine), peuvent également être envisagés. Généralement, une amélioration clinique est attendue en quelques jours à quelques semaines, avec un maximum de 2 mois pour la résolution de l’UACS.9,10

Toux induite par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)

La toux induite par les inhibiteurs de l’ECA est une cause fréquente chez les personnes traitées par des inhibiteurs de l’ECA.10 À l’arrêt du traitement, la toux induite par les inhibiteurs de l’ECA disparaît généralement en 1 semaine à 3 mois. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) sont couramment prescrits en remplacement des patients qui présentent une toux induite par un inhibiteur de l’ECA. Selon les circonstances cliniques, les prestataires peuvent choisir de reprendre le traitement par inhibiteur de l’ECA, et la réapparition de la toux peut ne pas se produire chez certains patients.10,11

Asthme

L’asthme est une autre cause fréquente de toux chronique, et le traitement doit commencer par l’éducation du patient sur l’arrêt du tabac et l’évitement des déclencheurs potentiels.9,10 Le traitement de l’asthme doit ensuite suivre les directives du cycle de soins de l’asthme de la Global Initiative for Asthma (GINA).12,13 Le cycle de soins de l’asthme basé sur le contrôle de la GINA commence par l’évaluation du contrôle des symptômes et des facteurs de risque du patient, de la technique d’inhalation et de l’observance du traitement, ainsi que des préférences du patient. Le traitement doit être ajusté en tenant compte des facteurs de risque modifiables, des médicaments actuels contre l’asthme et de toute stratégie non pharmacologique utilisée. Ensuite, la réponse du patient au plan de traitement est examinée, en abordant des aspects tels que les symptômes, les exacerbations, les effets indésirables (EI), la satisfaction du patient et la fonction pulmonaire, et le processus se poursuit par une évaluation.10,12

Le traitement pharmacologique consiste généralement en un bronchodilatateur (par exemple, l’albutérol) et un CSI (par exemple, le budésonide). Des antagonistes des récepteurs des leucotriènes (par exemple, montelukast, zafirlukast) sont parfois ajoutés. Une toux sévère ou réfractaire nécessitera généralement un corticostéroïde oral (par exemple, prednisone, méthylprednisolone) pendant 5 à 10 jours.10

Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

La MPOC provoque fréquemment une toux chronique, mais, contrairement à l’asthme, les patients n’ont généralement pas de MPOC non diagnostiquée. Comme les symptômes de l’asthme et de la BPCO peuvent se chevaucher, il est important d’utiliser la spirométrie pour faciliter le diagnostic, afin qu’un traitement approprié puisse être administré.

Le traitement de la BPCO doit suivre l’approche progressive recommandée par les directives de l’Initiative mondiale pour la bronchopneumopathie chronique obstructive (GOLD).14 Les agents pharmacologiques comprennent généralement un bronchodilatateur inhalé, un anticholinergique inhalé et des CSI. Un court traitement (5-7 jours) d’un corticostéroïde oral (plus ou moins d’antibiotiques) peut être utilisé pour la prise en charge aiguë des exacerbations.14

Le reflux gastro-œsophagien (RGO)

Le RGO a été associé à la toux chronique dans la recherche, mais le traitement est considéré comme controversé car la physiopathologie de la toux liée au RGO est très complexe10,15. Les lignes directrices 2016 du CHEST et du groupe d’experts recommandent aux personnes suspectées d’avoir un syndrome reflux-toux de commencer par une modification du régime alimentaire afin de perdre du poids chez les patients en surpoids ou obèses, d’élever la tête du lit et d’éviter les repas dans les 3 heures précédant le coucher15.

Parmi les personnes ayant signalé un reflux acide et des régurgitations, les agents antiacides, tels que les antagonistes des récepteurs de l’histamine-2 (ARH2), les IPP, l’alginate et le carbonate de calcium, sont recommandés pour soulager les symptômes.15 Le traitement par IPP n’est pas recommandé par la CHEST chez les personnes qui présentent une toux chronique sans reflux acide ni régurgitation, car le traitement est considéré comme peu efficace. Les symptômes gastro-œsophagiens répondent généralement en 4 à 8 semaines, mais peuvent prendre jusqu’à 3 mois. La toux chronique qui persiste au-delà des 3 mois d’essai du traitement antiacide doit faire l’objet d’une évaluation plus approfondie ; des tests diagnostiques supplémentaires, tels que la manométrie œsophagienne et/ou la pH-métrie, doivent être réalisés selon les indications15.

Bronchite éosinophilique nonasthmatique (NAEB)

La NAEB est une autre cause fréquente de toux chronique qui se caractérise par une absence de réponse aux bronchodilatateurs.10 L’évitement des allergènes inhalés dus à une exposition professionnelle doit être envisagé en premier lieu lorsqu’il existe une cause connue. Les CSI sont généralement efficaces pour le NAEB, et les corticostéroïdes oraux peuvent être envisagés après l’échec des CSI à forte dose10,16.

Agents pharmacologiques traditionnels pour la toux chronique

Produits sans ordonnance

La majorité des produits vendus sans ordonnance pour le soulagement de la toux (par exemple, le dextrométhorphane, la guaifénésine, la diphénhydramine et, dans certains États, la codéine à faible dose) ne sont pas considérés comme plus efficaces que le placebo lorsqu’ils sont étudiés dans des essais cliniques randomisés pour la suppression de la toux17,18. Ces agents sont facilement disponibles, peu coûteux et généralement sûrs lorsqu’ils sont utilisés de manière appropriée conformément à l’étiquetage des produits en vente libre. Par conséquent, ils sont couramment utilisés pour traiter la toux aiguë et chronique chez les patients qui se soignent eux-mêmes. Cependant, aucun de ces agents n’est indiqué pour la toux chronique, les patients doivent donc être orientés vers leur prestataire pour un bilan plus approfondi.

Opiacés

La codéine et la morphine sont les antitussifs opiacés les plus utilisés.19 La codéine est utilisée depuis plus de 200 ans pour traiter la toux, y compris la toux induite par la tuberculose. La codéine est utilisée depuis 200 ans pour traiter la toux, y compris la toux induite par la tuberculose. Elle a un début d’action rapide, et les répondeurs sont facilement identifiés parmi les non-répondeurs dans les 1 à 2 semaines qui suivent le début du traitement. Environ 50 % des patients souffrant de toux chronique ont une suppression de la toux sous-optimale. En outre, des limitations supplémentaires, telles que la variabilité individuelle du métabolisme de la codéine (CYP2D6) et les problèmes de sécurité potentiels, sont des considérations importantes. Les patients qui sont de mauvais métaboliseurs (peu ou pas d’activité du CYP2D6) auront une réponse réduite à la codéine. Les EI, tels que la constipation et les nausées, sont fréquents avec le traitement à la codéine.19 L’efficacité de la codéine n’est pas bien étayée par des essais cliniques. Les résultats d’un essai mené par Smith et ses collègues sur l’utilisation de 60 mg de phosphate de codéine par jour n’ont pas révélé que ce médicament était plus efficace qu’un placebo pour réduire la fréquence ou la gravité objective ou subjective de la toux chez les personnes souffrant de BPCO et de toux.20 Des études supplémentaires sont nécessaires pour vérifier pleinement l’utilité de la codéine chez les patients souffrant de toux chronique.

La morphine est un opiacé de remplacement de la codéine qui est généralement réservé aux toux rebelles les plus graves et n’est pas recommandée dans les lignes directrices actuelles de la CHEST.2,19 Contrairement à la codéine, la morphine ne présente pas la variabilité du métabolisme du CYP2D6 et est environ 10 fois plus puissante.19 En raison des risques de sécurité, notamment la dépression respiratoire, la somnolence, la dépendance et le surdosage accidentel, les patients doivent être étroitement surveillés. L’efficacité et la tolérabilité de la morphine (5-10 mg) à libération prolongée ont été évaluées dans le cadre d’une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo, d’une durée de 4 semaines (N = 27) chez des patients souffrant de toux chronique.21 Les personnes traitées par la morphine ont signalé une différence significative dans le score du Leicester Cough Questionnaire (LCQ) par rapport au placebo (différence moyenne, 2 ; P <.02) et dans le score quotidien de gravité de la toux (plage, 0 ; différence moyenne, -3,4 ± 1,8 ; P <.01). Bien que le traitement ait été généralement bien toléré et que la plupart des effets aient été observés au cours de la première semaine, 18 des 27 patients inscrits ont poursuivi l’étude d’extension, et les deux tiers ont choisi de doubler leur dose en raison d’un contrôle inadéquat de leur toux au cours de l’étude de base.19,21

Agents neuromodulateurs

La gabapentine inhibe les sous-unités α2δ sur les canaux calciques voltage-dépendants et est approuvée pour le traitement des crises d’épilepsie et des douleurs neuropathiques aux États-Unis22. Elle est désormais également considérée comme une option thérapeutique possible chez les patients souffrant de toux chronique, grâce à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la toux chronique.23,24 L’efficacité de la gabapentine a été évaluée dans le cadre d’un essai contrôlé randomisé de 10 semaines (N = 62) chez des patients atteints de CCR, et les résultats ont indiqué que la gabapentine (1800 mg/jour) améliorait significativement les scores LCQ par rapport au placebo (P = 0,004). Elle a également diminué les scores de gravité de la toux (P = 0,029) et la fréquence objective de la toux (P = 0,028) à la semaine 8. Une fois le traitement interrompu, les effets antitussifs ne se sont pas maintenus.23 Les directives actuelles de la CHEST recommandent un essai de la gabapentine à condition que les patients soient informés du potentiel d’EI et du profil risques-avantages, ainsi qu’une réévaluation des risques-avantages après 6 mois avant de poursuivre le traitement2.

La prégabaline est un dérivé structurel de l’acide γ-aminobutyrique et se lie aux sous-unités α2δ des canaux calciques voltage-dépendants.25 Comme la gabapentine, la prégabaline a également été évaluée pour son efficacité dans le CCR. Une étude de 14 semaines a évalué la prégabaline comme traitement d’appoint à une thérapie orthophonique et a démontré une amélioration significative des scores LCQ (P = 0,024) et une diminution de la gravité de la toux (P = 0,002) par rapport à l’orthophonie seule26.

La gabapentine et la prégabaline sont toutes deux associées à des EI, tels que la somnolence, la confusion, la fatigue et la vision floue, qui ont conduit à l’abandon du traitement.23,26 Il a également été proposé que la gabapentine et la prégabaline puissent simplement modifier la perception de la toux par rapport au contrôle de la toux.L’amitriptyline, un antidépresseur tricyclique, est approuvé par la FDA pour le traitement de la dépression et est également fréquemment utilisé pour le traitement de l’anxiété, de la douleur neuropathique et potentiellement de la toux chronique.27,28 Au moment de la rédaction du présent document, aucun essai clinique randomisé contrôlé par placebo n’évalue l’efficacité de l’amitriptyline dans le traitement de la toux chronique. Un petit essai randomisé (N = 28) a évalué l’efficacité de l’amitriptyline à 10 mg chez des patients souffrant de toux due à une neuropathie vagale post-virale.29 L’amitriptyline s’est avérée significativement plus efficace que l’association codéine/guaifénésine pour ce qui est de la réponse complète à la toux et de la qualité de vie spécifique à la toux au bout de 10 jours.29 L’une des principales limites de cette étude est que ni la fréquence objective de la toux ni aucun critère de sécurité n’ont été mesurés. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider complètement le rôle de l’amitriptyline dans le traitement de la toux chronique.

Nouveaux agents émergents pour la toux chronique

Le manque d’efficacité des agents antitussifs traditionnels, combiné à une meilleure compréhension de la neurobiologie du réflexe de la toux, a conduit à une attention accrue sur le développement de nouveaux agents pour combler cette lacune thérapeutique.30,31 Les nouveaux agents contre la toux chronique ciblent des récepteurs ou des canaux spécifiques dans les neurones sensoriels périphériques dans le but de réduire les EI du système nerveux central et de contrôler l’hypersensibilité tout en réservant la réponse protectrice de la toux32.

Antagonistes des récepteurs à potentiel transitoire vanilloïde-1 (TRPV1)

Le canal TRPV1 a été la première cible thérapeutique évaluée pour la toux chronique.32 Les canaux TRPV1 sont présents à la fois dans les neurones périphériques et dans les cellules non neuronales19. Ils sont activés par des températures chaudes (>43 °C), un pH acide ou des médiateurs inflammatoires et reconnaissent la capsaïcine.33 Deux essais cliniques ultérieurs chez des patients atteints de toux chronique n’ont pas démontré que les antagonistes TRPV1 étaient cliniquement bénéfiques dans le traitement de la toux chronique.34,35 Le SB-705498, un antagoniste compétitif puissant et hautement sélectif des récepteurs TRPV1, a montré qu’il affectait significativement le réflexe de toux à la capsaïcine mais n’avait pratiquement aucun effet sur la fréquence objective de la toux, les scores de gravité de la toux ou les scores CQLQ.35 Le XEN-D0501, qui est significativement plus puissant que le SB-705498 in vivo, a présenté des résultats similaires et n’a pas réussi à réduire significativement la fréquence de la toux chez les patients souffrant de toux chronique par rapport au placebo (P = 0,41).34

Antagoniste du récepteur potentiel transitoire de l’ankyrine-1 (TRPA1)

TRPA1 est un membre de la famille des canaux du potentiel transitoire des récepteurs qui détecte l’environnement19. Cette famille de canaux est activée par la température froide (<17 °C), la fumée de cigarette, le cinnamaldéhyde, l’acroléine et d’autres irritants variés de la toux.36 L’air froid est un déclencheur commun observé cliniquement chez les patients souffrant de toux chronique, ce qui conduit à un certain optimisme pour cette cible thérapeutique potentielle.37-39 Un essai clinique de phase précoce étudiant le puissant antagoniste TRPA1 GRC 17536 n’a pas démontré de bénéfice clinique par rapport au placebo chez les patients atteints de CCR.40 Au moment de la rédaction du présent document, aucun autre essai clinique sur les antagonistes du TRPA1 n’est en cours aux États-Unis.

Antagonistes du P2X3

Les récepteurs du P2X3 jouent un rôle important dans l’activation des neurones sensoriels faisant partie intégrante du réflexe de la toux (fibres Aδ et fibres C).41 Combinés à une compréhension accrue de la sensibilisation afférente dans le dysfonctionnement des voies respiratoires chez les patients atteints de toux chronique, les antagonistes des récepteurs P2X3 sont étudiés comme une option thérapeutique potentielle1.

Gefapixant

Gefapixant (MK-7264/AF-219) est un nouvel antagoniste sélectif du récepteur P2X3, non narcotique, premier de sa catégorie, actuellement en cours d’essais cliniques évaluant son innocuité et son efficacité dans le traitement de la toux chronique.41 Les essais cliniques de phase 1 et 2 ont évalué plus de 300 patients et ont démontré des résultats positifs concernant la diminution de la fréquence moyenne de la toux diurne, de la fréquence de la toux sur 24 heures et de la fréquence de la toux éveillée.42-44 Les essais de phase 1 ont utilisé une dose nettement plus élevée de géfapixant (600 mg), ce qui a entraîné des troubles gustatifs majeurs dus à l’inhibition des canaux P2X2/3.43 Les études ultérieures de détermination de la dose ont permis de trouver une dose optimale de 30 mg à 50 mg deux fois par jour.43 Le géfapixant a été généralement bien toléré dans tous les essais de phase 2, sans problème majeur de sécurité. La dysgueusie dépendante de la dose était l’effet indésirable le plus fréquent et devrait disparaître à l’arrêt du traitement par le géfapixant.41

A la suite des résultats positifs des essais de phase 1 et 2, l’étude de l’utilité du géfapixant a été poursuivie dans le cadre d’essais cliniques de phase 3. Deux essais parallèles, en double aveugle, randomisés, contrôlés contre placebo (identifiants ClinicalTrial.gov : NCT03449134 , NCT03449147 ) ont été menés pour évaluer l’efficacité et la sécurité du géfapixant (15 mg ou 45 mg deux fois par jour) chez des patients souffrant de toux chronique41,45-47 . Les principaux résultats en matière d’efficacité comprenaient la fréquence de la toux sur 24 heures (à la semaine 24), le pourcentage d’au moins un EI pendant le traitement et le suivi (jusqu’à 54 semaines) et le pourcentage de participants ayant abandonné le traitement en raison d’un EI (jusqu’à 52 semaines). Les résultats de COUGH-1 et COUGH-2 ont été présentés virtuellement lors du congrès international de l’European Respiratory Society en août 2020. Les résultats rapportés ont révélé une réduction statistiquement significative de la fréquence de la toux sur 24 heures par rapport au placebo à 12 semaines (COUGH-1) (18,45 %, P = 0,041) et à 24 semaines (COUGH-2) (14,64 %, P = 0,031) chez les patients traités par le géfapixant 45 mg deux fois par jour.47 Les bras de traitement par le géfapixant 15 mg deux fois par jour n’ont pas atteint le critère principal d’efficacité dans les deux études. Les EI rapportés étaient cohérents avec les essais précédents (dysgueusie survenant à une incidence plus élevée avec le géfapixant 45 mg deux fois par jour), et les abandons de médicaments à l’étude en raison d’EI étaient plus fréquents dans les bras de traitement par le géfapixant 45 mg que dans les bras de traitement par le géfapixant 15 mg et le placebo.

BAY1817080, BLU-5937, et S-600918

Trois autres antagonistes P2X3, BAY1817080, BLU-5937, et S-600918, sont des agents plus récents en cours d’étude qui sont hautement sélectifs et peuvent provoquer moins de dysgueusie que le géfapixant. Chacun est discuté plus en détail dans les paragraphes suivants (identifiants ClinicialTrials.gov NCT03310645, NCT03979638 et NCT04110054, respectivement).48-50

Les résultats de l’essai de phase 1/2a de BAY1817080 en double aveugle, contrôlé par placebo, randomisé, croisé à 2 voies (NCT03310645) ont été présentés lors de la conférence internationale de l’American Thoracic Society pratiquement en août 2020.51 Les résultats rapportés ont révélé que BAY1817080 a provoqué des EI chez 41% à 49% des patients, la majorité étant légère. Les EI liés à la perturbation du goût dépendaient de la dose et sont survenus chez 5 % à 21 % des patients. La fréquence de la toux sur 24 heures a diminué avec des doses plus élevées de BAY1817080 par rapport au placebo (50 mg, P = 0,054 ; 200 mg, P = 0,004 ; 750 mg, P = 0,002). La fréquence de la toux a également diminué de 17 % par rapport à la ligne de base (P = 0,025) et la sévérité de la toux rapportée par le patient a été significativement améliorée par rapport au placebo.51

L’essai BLUE-5937 (RELIEF) était une étude de phase 2, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, croisée et à doses croissantes.49 Les individus ont reçu deux périodes de traitement de 16 jours avec 4 doses croissantes ou un placebo correspondant à intervalles de 4 jours. Les deux périodes de traitement de 16 jours étaient séparées par une période d’élimination de 10 à 14 jours, avec une période de suivi de 14 jours. L’essai a été interrompu prématurément en juin 2020 en raison de l’impact de la pandémie du nouveau coronavirus 2019 (COVID-19) sur les activités de l’essai clinique. Il y avait 68 patients inscrits à l’essai, et 52 ont terminé l’essai de dosage.49 Les résultats de premier plan de l’essai RELIEF devraient être publiés dans le courant de l’année 2020.52

L’essai évaluant le S-600918 est un essai de phase 2b qui recrute activement des patients pour déterminer la dose optimale de S-600918 chez les patients atteints de CCR via un changement de base de la fréquence de la toux sur 24 heures par rapport au placebo. Les investigateurs prévoient de recruter 372 participants qui recevront 50 mg, 150 mg ou 300 mg de S-600918, ou un placebo pendant 28 jours. La date prévue de fin de l’étude est le 25 mai 2021.50

Antagonistes du récepteur de la neurokinine-1 (NK-1)

Le NK-1 et la substance P (SP) sont soupçonnés de jouer un rôle important dans l’induction et le maintien de l’hypersensibilité du réflexe de la toux53,54. Ceci est mis en évidence par l’augmentation des concentrations de SP dans les fluides biologiques et une réponse accrue à la toux avec la SP inhalée chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique et de toux aiguë.55-60

Les preuves de l’utilité des antagonistes des récepteurs NK-1 ont d’abord été apportées par une étude pilote randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et croisée (N = 20) évaluant l’aprépitant chez des patients souffrant de toux associée au cancer du poumon. Des améliorations statistiquement significatives de la fréquence de la toux, de la gravité de la toux et de la qualité de vie ont été observées.61

Récemment, une étude pilote ouverte de phase 2 (VOLCANO-1) a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’orvepitant, un antagoniste sélectif des récepteurs NK-1 à action centrale, chez 13 patients atteints de CCR.61-63 L’orvepitant a démontré une diminution statistiquement significative de la fréquence objective de la toux diurne à la semaine 4 (P <.001). La diminution de la fréquence de la toux est survenue tôt, avec une amélioration mesurable dès la première semaine (P = 0,001), et s’est maintenue après l’arrêt de l’orvepitant à la huitième semaine (P = 0,020). L’orvepitant a également amélioré de manière significative les scores de sévérité et la QDV, avec un profil de sécurité favorable63.

VOLCANO-2 était un essai de phase 2b, contrôlé par placebo (N = 275) mené sur 12 semaines chez des patients atteints de CCR et présentant une fréquence de toux éveillée de base d’au moins 10 toux/heure (identifiant ClinicalTrials.gov NCT02993822).64,65 Le critère principal de fréquence de la toux n’était pas significatif ; cependant, une tendance à l’amélioration de l’efficacité a été observée chez les patients prenant 30 mg d’orvepitant et une fréquence de toux plus élevée (≈66,7 toux/heure) par rapport au placebo (P = 0,066). Les EI les plus fréquents étaient les céphalées, les étourdissements, la fatigue et la somnolence.65,66

Autres agents envisagés pour le traitement de la toux chronique

Plusieurs autres agents, comme l’ésoméprazole, l’érythromycine et le bromure d’ipratropium, ont été évalués par les lignes directrices du CHEST pour les patients souffrant de toux chronique2. Cependant, en raison de divers facteurs, notamment la petite taille de l’échantillon, l’absence de reproduction des résultats et le manque d’efficacité, ils ne sont actuellement pas recommandés pour le traitement de la toux chronique2. De multiples autres thérapies sont à divers stades d’investigation pour leur utilité dans le traitement de la toux chronique, notamment les antagonistes du TRPV4, les bloqueurs des canaux sodiques voltage-dépendants, les agonistes du récepteur B de l’acide γ-aminobutyrique (GABA), les agonistes de la sous-unité α7 du récepteur nicotinique de l’acétylcholine et le cromoglycate de sodium inhalé19.

Conclusions

En résumé, le RCC et le CCU sont des conditions invalidantes qui, historiquement, manquaient d’options de traitement efficaces. Tout patient qui se présente avec un CCR ou un CCU doit faire l’objet d’un examen approfondi (y compris un historique médical et médicamenteux détaillé), d’une évaluation de tout symptôme de drapeau rouge et d’un diagnostic différentiel pour les causes communes et rares de la toux chronique avant qu’une approche thérapeutique ne soit développée. Si une étiologie spécifique est découverte, cette affection doit être traitée de manière optimale avant de traiter la toux chronique. Les lignes directrices actuelles recommandent des traitements pharmacologiques et non pharmacologiques en fonction de la situation de chaque patient et doivent suivre un processus de lignes directrices/protocole. Les traitements traditionnels, tels que l’orthophonie, les opiacés et les neuromodulateurs, ont eu un succès limité dans l’amélioration de la fréquence et de la gravité de la toux, ainsi que de la qualité de vie des patients concernés. En conséquence, la recherche s’est concentrée sur le développement de nouvelles cibles thérapeutiques basées sur une meilleure compréhension de la neurobiologie associée au réflexe de la toux. Ces nouveaux agents ont démontré des effets positifs sur la réduction de la fréquence et de la gravité de la toux ainsi que sur la qualité de vie, tout en étant généralement bien tolérés lors des essais cliniques. Par conséquent, il est probable que certains de ces agents puissent devenir disponibles pour traiter les patients et contribuer à améliorer leur QDV.

Affiliation de l’auteur : Phung C. On, PharmD, BCPS, est professeur adjoint de pratique pharmaceutique, Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences ; et spécialiste en pharmacie clinique-transitions de soins, Boston Health Care for the Homeless Program, tous deux à Boston, MA.

Source de financement : Cette activité est soutenue par une subvention éducative de Merck Sharp & Dohme Corp.

Divulgation des auteurs : Le Dr On n’a aucune relation financière pertinente avec des intérêts commerciaux à divulguer.

Information sur l’auteur : Contributions substantielles au concept et à la conception ; supervision ; et rédaction du manuscrit.

Adresser la correspondance à : [email protected]

Rédaction médicale et soutien éditorial : Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA

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