Granzyme

Les granzymes sont des protéases à sérine libérées par les granules cytoplasmiques à l’intérieur des cellules T cytotoxiques et des cellules tueuses naturelles (NK). Ils induisent une mort cellulaire programmée (apoptose) dans la cellule cible, éliminant ainsi les cellules devenues cancéreuses ou infectées par des virus ou des bactéries. Les granzymes tuent également les bactéries et inhibent la réplication virale. Dans les cellules NK et les cellules T, les granzymes sont emballés dans des granules cytotoxiques avec la perforine. Les granzymes peuvent également être détectés dans le réticulum endoplasmique rugueux, le complexe de Golgi et le réticulum transgolgien. Le contenu des granules cytotoxiques a pour fonction de permettre l’entrée des granzymes dans le cytosol de la cellule cible. Les granules sont libérés dans une synapse immunitaire formée avec une cellule cible, où la perforine assure la livraison des granzymes dans les endosomes de la cellule cible, et finalement dans le cytosol de la cellule cible. Les granzymes font partie de la famille des sérine-estérases. Ils sont étroitement liés à d’autres sérine-protéases immunitaires exprimées par les cellules immunitaires innées, comme l’élastase neutrophile et la cathepsine G.

Le granzyme B active l’apoptose en activant les caspases (en particulier la caspase-3), qui clive de nombreux substrats, y compris la DNase activée par la caspase pour exécuter la mort cellulaire. Le granzyme B clive également la protéine Bid, qui recrute les protéines Bax et Bak pour modifier la perméabilité de la membrane de la mitochondrie, entraînant la libération du cytochrome c (qui est l’un des éléments nécessaires à l’activation de la caspase-9 via l’apoptosome), de Smac/Diablo et d’Omi/HtrA2 (qui suppriment les protéines inhibitrices de l’apoptose (IAP)), entre autres protéines. Le granzyme B clive également de nombreuses protéines responsables de l’apoptose en l’absence d’activité caspase. Les autres granzymes activent la mort cellulaire par des mécanismes caspase-dépendants et caspase-indépendants.

En plus de tuer leurs cellules cibles, les granzymes peuvent cibler et tuer les pathogènes intracellulaires. Les granzymes A et B induisent des dommages oxydatifs létaux chez les bactéries en clivant les composants de la chaîne de transport des électrons, tandis que le granzyme B clive les protéines virales pour inhiber l’activation et la réplication virales. Les granzymes se lient directement aux acides nucléiques ADN et ARN ; cela renforce leur clivage des protéines de liaison aux acides nucléiques.

Plus récemment, en plus des lymphocytes T, il a été démontré que les granzymes sont exprimés dans d’autres types de cellules immunitaires telles que les cellules dendritiques, les cellules B et les mastocytes. En outre, les granzymes peuvent également être exprimés dans des cellules non immunitaires telles que les kératinocytes, les pneumocytes et les chondrocytes. Comme beaucoup de ces types de cellules n’expriment pas la perforine ou ne forment pas de synapses immunologiques, le granzyme B est libéré de manière extracellulaire. Le granzyme B extracellulaire peut s’accumuler dans l’espace extracellulaire dans les maladies associées à une inflammation dérégulée ou chronique, entraînant la dégradation des protéines de la matrice extracellulaire et une altération de la cicatrisation et du remodelage des tissus. Le granzyme B extracellulaire a été impliqué dans la pathogenèse de l’athérosclérose, de l’anévrisme, de la fuite vasculaire, de la cicatrisation chronique et du vieillissement de la peau.