Epidiolex

Mises en garde

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Lésion hépatocellulaire

L’EPIDIOLEX peut provoquer des élévations des transaminases hépatiques liées à la dose (alanine aminotransférase et/ou aspartate aminotransférase ). Dans des études contrôlées portant sur le LGS et le DS (posologies de 10 et 20 mg/kg/jour) et le TSC (25 mg/kg/jour), l’incidence des élévations des ALT supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) était de 13 % (posologies de 10 et 20 mg/kg/jour) et de 12 % (posologie de 25 mg/kg/jour) chez les patients traités par EPIDIOLEX, contre 1 % chez les patients sous placebo. Moins de 1 % des patients traités par EPIDIOLEX ont présenté des taux d’ALT ou d’AST supérieurs à 20 fois la LSN. Il y a eu des cas d’élévation des transaminases associés à une hospitalisation chez des patients prenant EPIDIOLEX. Dans les essais cliniques, les élévations des transaminases sériques sont généralement survenues dans les deux premiers mois du début du traitement ; cependant, certains cas ont été observés jusqu’à 18 mois après le début du traitement, en particulier chez les patients prenant du valproate en concomitance. La résolution des élévations des transaminases est survenue avec l’arrêt d’EPIDIOLEX ou la réduction d’EPIDIOLEX et/ou du valproate concomitant dans environ deux tiers des cas. Dans environ un tiers des cas, les élévations des transaminases se sont résolues pendant la poursuite du traitement par EPIDIOLEX, sans réduction de dose.

Facteurs de risque d’élévation des transaminases

Concomitance du valproate et du clobazam

La majorité des élévations des ALAT sont survenues chez des patients prenant du valproate de façon concomitante . L’utilisation concomitante de clobazam a également augmenté l’incidence des élévations des transaminases, mais dans une moindre mesure que le valproate . Chez les patients atteints de LGS ou de DS traités par EPIDIOLEX (doses de 10 et 20 mg/kg/jour), l’incidence des élévations de l’ALT supérieures à 3 fois la LSN était de 30 % chez les patients prenant à la fois du valproate et du clobazam en concomitance, de 21 % chez les patients prenant du valproate en concomitance (sans clobazam), de 4 % chez les patients prenant du clobazam en concomitance (sans valproate) et de 3 % chez les patients ne prenant aucun des deux médicaments. Chez les patients atteints de SCT traités par EPIDIOLEX (25 mg/kg/jour), l’incidence des élévations des ALAT supérieures à 3 fois la LSN était de 20 % chez les patients prenant à la fois du valproate et du clobazam en concomitance, de 25 % chez les patients prenant du valproate en concomitance (sans clobazam), de 0 % chez les patients prenant du clobazam en concomitance (sans valproate) et de 6 % chez les patients ne prenant aucun des deux médicaments. Envisager l’arrêt ou l’ajustement de la dose de valproate ou de clobazam en cas d’élévation des enzymes hépatiques.

Dose

Les élévations des transaminases sont généralement liées à la dose. Chez les patients atteints de DS ou LGS (10 et 20 mg/kg/jour) ou de TSC (25 mg/kg/jour), des élévations de l’ALT supérieures à 3 fois la LSN ont été rapportées chez 17% et 12% des patients prenant EPIDIOLEX 20 ou 25 mg/kg/jour, respectivement, contre 1% chez les patients prenant EPIDIOLEX 10 mg/kg/jour. Le risque d’élévation des ALAT était plus élevé (25 %) chez les patients atteints de SCT recevant une posologie supérieure à la posologie d’entretien recommandée de 25 mg/kg/jour dans l’étude 4.

Élévations des transaminases de base

Les patients présentant des taux de transaminases de base supérieurs à la LSN présentaient des taux plus élevés d’élévation des transaminases lorsqu’ils prenaient EPIDIOLEX. Dans les essais contrôlés DS et LGS (études 1, 2 et 3) chez les patients prenant EPIDIOLEX 20 mg/kg/jour, la fréquence des élévations de l’ALT survenant en cours de traitement et supérieures à 3 fois la LSN était de 30 % lorsque l’ALT était supérieure à la LSN au départ, contre 12 % lorsque l’ALT était dans la plage normale au départ. Aucun patient prenant EPIDIOLEX 10 mg/kg/jour n’a présenté d’élévation de l’ALT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale lorsque l’ALT était supérieure à la limite supérieure de la normale au départ, contre 2 % des patients chez qui l’ALT était dans la limite de la normale au départ. Dans l’essai contrôlé TSC (étude 4) chez les patients prenant EPIDIOLEX 25 mg/kg/jour, la fréquence des élévations de l’ALT apparues en cours de traitement et supérieures à 3 et 5 fois la LSN étaient toutes deux de 11 % lorsque l’ALT était supérieure à la LSN au départ, contre 12 % et 6 %, respectivement, lorsque l’ALT était dans la plage normale au départ.

Surveillance

En général, les élévations des transaminases supérieures à 3 fois la LSN en présence d’une bilirubine élevée sans explication alternative sont un prédicteur important de lésions hépatiques graves. L’identification précoce d’une élévation des enzymes hépatiques peut diminuer le risque d’une issue grave. Les patients présentant des taux de base élevés de transaminases supérieurs à 3 fois la LSN, accompagnés d’élévations de la bilirubine supérieures à 2 fois la LSN, doivent être évalués avant l’initiation du traitement par EPIDIOLEX.

Avant de commencer le traitement par EPIDIOLEX, obtenir les taux sériques de transaminases (ALT et AST) et de bilirubine totale. Les transaminases sériques et les taux de bilirubine totale doivent être obtenus à 1 mois, 3 mois et 6 mois après le début du traitement par EPIDIOLEX, et périodiquement par la suite ou selon les indications cliniques. Les taux de transaminases sériques et de bilirubine totale doivent également être obtenus dans le mois suivant les modifications de la posologie d’EPIDIOLEX et l’ajout ou la modification de médicaments connus pour avoir un impact sur le foie. Envisager une surveillance plus fréquente des transaminases sériques et de la bilirubine chez les patients qui prennent du valproate ou qui présentent des enzymes hépatiques élevées au départ.

Si un patient développe des signes cliniques ou des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement hépatique (par ex, nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales du quadrant supérieur droit, fatigue, anorexie ou ictère et/ou urine foncée), mesurer rapidement les transaminases sériques et la bilirubine totale et interrompre ou arrêter le traitement par EPIDIOLEX, selon le cas. Interrompre EPIDIOLEX chez tout patient présentant des élévations des taux de transaminases supérieures à 3 fois la LSN et des taux de bilirubine supérieurs à 2 fois la LSN. Les patients présentant des élévations prolongées des transaminases supérieures à 5 fois la LSN doivent également voir leur traitement interrompu. Les patients présentant des élévations prolongées des transaminases sériques doivent être évalués pour d’autres causes possibles. Envisager un ajustement de la posologie de tout médicament co-administré connu pour affecter le foie (par exemple, valproate et clobazam).

Somnolence et sédation

EPIDIOLEX peut provoquer une somnolence et une sédation. Dans des études contrôlées portant sur le LGS et le DS (doses de 10 et 20 mg/kg/jour), l’incidence de la somnolence et de la sédation (y compris la léthargie) était de 32 % chez les patients traités par EPIDIOLEX (27 % et 34 % des patients prenant EPIDIOLEX 10 ou 20 mg/kg/jour, respectivement), contre 11 % chez les patients sous placebo et était généralement liée à la dose. Le taux était plus élevé chez les patients sous clobazam concomitant (46 % chez les patients traités par EPIDIOLEX prenant du clobazam contre 16 % chez les patients traités par EPIDIOLEX ne prenant pas de clobazam). Dans l’étude contrôlée sur le TSC, l’incidence de la somnolence et de la sédation (y compris la léthargie) était de 19% chez les patients traités par EPIDIOLEX (25 mg/kg/jour), contre 17% chez les patients sous placebo. Ce taux était plus élevé chez les patients sous clobazam concomitant (33 % chez les patients traités par EPIDIOLEX prenant du clobazam, contre 14 % chez les patients traités par EPIDIOLEX ne prenant pas de clobazam). En général, ces effets étaient plus fréquents au début du traitement et peuvent diminuer avec la poursuite du traitement. D’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool, pourraient potentialiser l’effet de somnolence et de sédation d’EPIDIOLEX. Les prescripteurs doivent surveiller les patients pour la somnolence et la sédation et doivent conseiller aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines jusqu’à ce qu’ils aient acquis suffisamment d’expérience sous EPIDIOLEX pour évaluer si cela affecte négativement leur capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Comportement et idées suicidaires

Les médicaments antiépileptiques (AED), y compris EPIDIOLEX, augmentent le risque de pensées ou de comportements suicidaires chez les patients prenant ces médicaments pour n’importe quelle indication. Les patients traités par un AED, quelle que soit l’indication, doivent être surveillés pour l’émergence ou l’aggravation d’une dépression, de pensées ou de comportements suicidaires, ou de tout changement inhabituel de l’humeur ou du comportement.

Les analyses groupées de 199 essais cliniques contrôlés par placebo (monothérapie et traitement d’appoint) portant sur 11 EEA différents ont montré que les patients randomisés pour l’un des EEA présentaient un risque environ deux fois plus élevé (risque relatif ajusté de 1,8, IC à 95 % : 1,2, 2,7) de pensées ou de comportements suicidaires que les patients randomisés pour le placebo. Dans ces essais, dont la durée médiane du traitement était de 12 semaines, le taux d’incidence estimé de comportement ou d’idées suicidaires chez les 27863 patients traités par les AED était de 0,43 %, contre 0,24 % chez les 16029 patients traités par placebo, ce qui représente une augmentation d’environ un cas de pensée ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Il y a eu quatre suicides chez les patients traités par le médicament dans les essais et aucun chez les patients sous placebo, mais le nombre est trop faible pour permettre une conclusion sur l’effet du médicament sur le suicide.

L’augmentation du risque de pensées ou de comportements suicidaires avec les AED a été observée dès une semaine après le début du traitement médicamenteux par les AED et a persisté pendant la durée du traitement évalué. Comme la plupart des essais inclus dans l’analyse ne s’étendaient pas au-delà de 24 semaines, le risque de pensées ou de comportements suicidaires au-delà de 24 semaines n’a pas pu être évalué.

Le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement cohérent entre les médicaments dans les données analysées. La constatation d’un risque accru avec les AED de divers mécanismes d’action et dans une gamme d’indications suggère que le risque s’applique à tous les AED utilisés pour toute indication. Le risque ne varie pas sensiblement en fonction de l’âge (5-100 ans) dans les essais cliniques analysés. Le tableau 2 présente le risque absolu et relatif par indication pour tous les DEA évalués.

Tableau 2 : Risque de pensées ou de comportements suicidaires par indication pour les antiépileptiques dans l’analyse groupée

Indication	Placébos patients avec événements pour 1000 patients	Médicaments patients avec événements pour 1000 patients	Risque relatif : Incidence des événements chez les patients sous médicament/Incidence chez les patients sous placebo	Différence de risque : Patients supplémentaires sous médicament avec des événements pour 1000 patients
Epilepsie	1,0	3,4	3,5	2,4
Psychiatrie	5,7	8.5	1,5	2,9
Autres	1,0	1,8	1.9	0,9
Total	2,4	4,3	1,8	1.9

Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques chez les patients épileptiques que dans les essais cliniques chez les patients souffrant de troubles psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolu étaient similaires pour les indications épileptiques et psychiatriques.

Toute personne envisageant de prescrire EPIDIOLEX ou tout autre AED doit mettre en balance le risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le risque de maladie non traitée. L’épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles des AED sont prescrits sont elles-mêmes associées à une morbidité et une mortalité et à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. En cas d’émergence de pensées et de comportements suicidaires pendant le traitement, il convient de se demander si l’émergence de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.

Réactions d’hypersensibilité

EPIDIOLEX peut provoquer des réactions d’hypersensibilité. Certains sujets des essais cliniques d’EPIDIOLEX ont présenté un prurit, un érythème et un angioedème nécessitant un traitement, notamment par corticostéroïdes et antihistaminiques.

Les patients présentant une hypersensibilité connue ou suspectée à l’un des ingrédients d’EPIDIOLEX ont été exclus des essais cliniques. Si un patient développe des réactions d’hypersensibilité après un traitement par EPIDIOLEX, le médicament doit être arrêté. EPIDIOLEX est contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité au cannabidiol ou à l’un des ingrédients du produit, qui comprend l’huile de sésame.

Suppression des médicaments antiépileptiques (MAE)

Comme la plupart des médicaments antiépileptiques, EPIDIOLEX doit généralement être retiré progressivement en raison du risque d’augmentation de la fréquence des crises et de l’état épileptique . Mais si le retrait est nécessaire en raison d’un événement indésirable grave, un arrêt rapide peut être envisagé.

Information sur le conseil au patient

Conseiller au soignant ou au patient de lire l’étiquetage pour le patient approuvé par la FDA (Guide du médicament et mode d’emploi).

Information sur l’administration

Conseiller aux patients à qui EPIDIOLEX est prescrit d’utiliser l’adaptateur et les seringues de dosage oral fournis . Indiquer aux patients de jeter toute solution orale EPIDIOLEX non utilisée après 12 semaines suivant la première ouverture du flacon .

Lésion hépatocellulaire

Informer les patients du risque d’élévation des enzymes hépatiques. Discuter avec le patient de l’importance de mesurer les valeurs de laboratoire hépatiques et de les faire évaluer par le fournisseur de soins de santé avant le traitement par EPIDIOLEX et périodiquement pendant le traitement . Informer les patients des signes cliniques ou des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement hépatique (par ex, nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales du quadrant supérieur droit, fatigue, anorexie ou jaunisse et/ou urine foncée) et de contacter rapidement un professionnel de santé si ces signes ou symptômes apparaissent.

Somnolence et sédation

Mettre en garde les patients contre l’utilisation de machines dangereuses, y compris les véhicules à moteur, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains qu’EPIDIOLEX n’a pas d’effet négatif sur eux (par ex, altérer le jugement, la réflexion ou les capacités motrices) .

Pensées et comportements suicidaires

Conseiller aux patients, à leurs soignants et à leur famille que les médicaments antiépileptiques, y compris EPIDIOLEX, peuvent augmenter le risque de pensées et de comportements suicidaires et leur conseiller d’être attentifs à l’émergence ou à l’aggravation des symptômes de dépression, à tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement, ou à l’émergence de pensées et de comportements suicidaires ou de pensées d’automutilation. Indiquer aux patients, aux soignants et aux familles de signaler immédiatement les comportements préoccupants aux prestataires de soins de santé .

Suppression des médicaments antiépileptiques (MAE)

Conseiller aux patients de ne pas interrompre l’utilisation d’EPIDIOLEX sans consulter leur prestataire de soins de santé. EPIDIOLEX doit normalement être retiré progressivement afin de réduire le risque d’augmentation de la fréquence des crises et de l’état de mal épileptique.

Registre des grossesses

Avertissez les patientes de prévenir leur prestataire de soins si elles deviennent enceintes ou ont l’intention de le devenir pendant le traitement par EPIDIOLEX. Encouragez les femmes qui prennent EPIDIOLEX à s’inscrire au registre des grossesses du North American Antiepileptic Drug (NAAED) si elles deviennent enceintes. Ce registre recueille des informations sur la sécurité des médicaments antiépileptiques pendant la grossesse .

Dépistage des drogues

Avertissez les patients de la possibilité de dépistages positifs des drogues du cannabis.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse et mutagenèse

Carcinogenèse

Des études adéquates du potentiel cancérigène du cannabidiol n’ont pas été menées.

Mutagenèse

Le cannabidiol s’est révélé négatif pour la génotoxicité dans les tests in vitro (Ames) et in vivo (Comet de rat et micronoyau de moelle osseuse).

Affection de la fertilité

L’administration orale de cannabidiol (0, 75, 150 ou 250 mg/kg/jour) à des rats mâles et femelles, avant et pendant l’accouplement et se poursuivant chez les femelles au début de la gestation, n’a produit aucun effet indésirable sur la fertilité. La plus forte dose testée a été associée à des expositions plasmatiques (AUC) environ 60 et 34 fois supérieures à celles observées chez l’homme aux DHR de 20 et 25 mg/kg/jour, respectivement.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Registre d’exposition à la grossesse

Il existe un registre d’exposition à la grossesse qui surveille les issues de grossesse chez les femmes exposées aux antiépileptiques (AED), tels qu’EPIDIOLEX, pendant la grossesse. Encouragez les femmes qui prennent EPIDIOLEX pendant la grossesse à s’inscrire au registre de grossesse des médicaments antiépileptiques nord-américains (NAAED) en appelant le numéro gratuit 1-888-233-2334 ou en visitant le site http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Risk Summary

Il n’existe pas de données adéquates sur les risques pour le développement associés à l’utilisation d’EPIDIOLEX chez les femmes enceintes. L’administration de cannabidiol à des animaux gravides a produit des preuves de toxicité pour le développement (augmentation de la mortalité embryofœtale chez le rat et diminution du poids corporel des fœtus chez le lapin ; diminution de la croissance, retard de la maturation sexuelle, modifications neurocomportementales à long terme et effets indésirables sur le système reproducteur chez la progéniture du rat) à des expositions plasmatiques maternelles similaires (lapin) ou supérieures (rat) à celles observées chez l’homme à des doses thérapeutiques (voir rubrique Données animales). Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement. Les risques de fond d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches pour les populations indiquées sont inconnus.

Données

Données animales

L’administration orale de cannabidiol (0, 75, 150 ou 250 mg/kg/jour) à des rates gravides pendant toute la période d’organogenèse a entraîné une mortalité embryofœtale à la plus forte dose testée. Il n’y a pas eu d’autres effets maternels ou développementaux liés au médicament. La dose sans effet la plus élevée pour la toxicité embryofœtale chez le rat a été associée à des expositions plasmatiques maternelles au cannabidiol (AUC) environ 16 et 9 fois supérieures à celles observées chez l’homme aux doses humaines recommandées (RHD) de 20 et 25 mg/kg/jour, respectivement.

L’administration orale de cannabidiol (0, 50, 80 ou 125 mg/kg/jour) à des lapines gravides tout au long de l’organogenèse a entraîné une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation des variations structurelles fœtales à la plus forte dose testée, qui a également été associée à une toxicité maternelle. Les expositions plasmatiques maternelles au cannabidiol à la dose sans effet pour la toxicité du développement embryofœtal chez le lapin étaient inférieures à celles observées chez l’homme aux RHD.

Lorsque le cannabidiol (75, 150 ou 250 mg/kg/jour) a été administré par voie orale à des rats tout au long de la gestation et de la lactation, une diminution de la croissance, un retard de la maturation sexuelle, des modifications neurocomportementales (diminution de l’activité) et des effets indésirables sur le développement des organes reproducteurs mâles (petits testicules chez la progéniture adulte) et sur la fertilité ont été observés chez la progéniture à la dose moyenne et élevée. Ces effets se sont produits en l’absence de toxicité maternelle. La dose sans effet pour la toxicité du développement pré et post-natal chez le rat était associée à des expositions au cannabidiol dans le plasma maternel environ 9 et 5 fois supérieures à celles observées chez l’homme aux DRH de 20 et 25 mg/kg/jour, respectivement.

Lactation

Résumé des risques

Il n’existe pas de données sur la présence de cannabidiol ou de ses métabolites dans le lait maternel, les effets sur l’enfant allaité ou les effets sur la production de lait. Les bénéfices de l’allaitement en termes de développement et de santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour EPIDIOLEX et tout effet indésirable potentiel d’EPIDIOLEX ou de l’affection maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’EPIDIOLEX pour le traitement des crises associées au LGS, au DS ou au TSC ont été établies chez les patients âgés de 1 an et plus. L’utilisation d’EPIDIOLEX dans ces indications est soutenue par des études adéquates et bien contrôlées chez les patients âgés de 2 ans et plus atteints de LGS et de DS et chez les patients âgés de 1 an et plus atteints de TSC .

La sécurité et l’efficacité d’EPIDIOLEX chez les patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n’ont pas été établies.

Données animales juvéniles

L’administration de cannabidiol (doses sous-cutanées de 0 ou 15 mg/kg les jours postnatals (JPN) 4-6 suivie d’une administration orale de 0, 100, 150, L’administration de cannabidiol (doses sous-cutanées de 0 ou 15 mg/kg aux jours postnatals (JPN) 4-6, suivie d’une administration orale de 0, 100, 150 ou 250 mg/kg aux JPN 7-77) à des rats juvéniles pendant 10 semaines a entraîné une augmentation du poids corporel, un retard de la maturation sexuelle des mâles, des effets neurocomportementaux (diminution de l’activité locomotrice et de l’habituation au sursaut auditif), une augmentation de la densité minérale osseuse et une vacuolisation des hépatocytes du foie. Une dose sans effet n’a pas été établie. La dose la plus faible provoquant une toxicité sur le développement chez les rats juvéniles (15 sc/100 po mg/kg) a été associée à des expositions au cannabidiol (AUC) environ 15 et 8 fois supérieures à celles observées chez l’homme aux DHR de 20 et 25 mg/kg/jour, respectivement.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques d’EPIDIOLEX dans le traitement du LGS, du DS et du TSC n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 55 ans pour déterminer s’ils répondent ou non différemment des patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, commençant habituellement à l’extrémité inférieure de la gamme de dosage, reflétant la plus grande fréquence d’une diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux .

Insuffisance hépatique

En raison d’une augmentation de l’exposition à EPIDIOLEX, des ajustements posologiques sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère . EPIDIOLEX ne nécessite pas d’ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.